Variaciones del Efecto Farmacológico: Factores y Clasificación de las Reacciones Adversas

Curva Concentración Plasmática (Cp) versus Tiempo

Hemos visto cómo la magnitud o intensidad del efecto es función de la dosis, en cuanto ésta determina la concentración del fármaco en el sitio de acción. La proporción de la dosis que contribuye a esa concentración está condicionada por los distintos procesos de la fase farmacéutica y farmacocinética.

Estos mismos procesos condicionan además, la evolución temporal de la concentración del fármaco en el sitio de acción y por ende, del efecto farmacológico. En efecto, la absorción y la distribución determinan la velocidad de entrada del fármaco al sitio de acción y la excreción y biotransformación, su velocidad de salida.

Como la Cp del fármaco es un reflejo de la concentración del fármaco en el sitio de acción, graficaremos la Cp versus el tiempo de un fármaco hipotético, a una dosis determinada y por una vía cualquiera, diferente a la endovenosa.

Inicialmente, la Cp del fármaco aumenta progresivamente, debido a que la velocidad de entrada al torrente circulatorio es mayor que su velocidad de salida. Cuando la Cp sea máxima: Ve=Vs. Finalmente los niveles descienden debido a que la Ve se hace inferior a la Vs.

Se ha comprobado que el fármaco necesita alcanzar una cierta concentración plasmática umbral para iniciar su efecto farmacológico: Concentración Plasmática Mínima Efectiva o Eficaz (CPME).

Un índice de la intensidad del efecto, estará dado por la Cp máxima alcanzada por el fármaco.

En esta curva podemos distinguir 3 períodos:

1. Período de latencia: período de tiempo que va desde que se administra el fármaco hasta alcanzar la CPME.
2. Tiempo máximo (t máx): período de tiempo que va desde que se administra el fármaco hasta que éste alcanza la Cp máxima.
3. Duración del efecto: período de tiempo durante el cual los niveles plasmáticos del fármaco permanecen sobre la CPME.

Variaciones del Efecto Farmacológico

Si se administra una misma dosis de un fármaco a una población, la intensidad de las respuestas se distribuye de acuerdo a la curva de distribución normal o curva de Gauss. El valor central corresponde a la media aritmética de las respuestas y se puede estimar la amplitud de la variación mediante la desviación estándar (Sx).

Análogamente, si se estudia qué dosis produce un efecto de una determinada magnitud en la población, las dosis administradas también presentan una distribución normal: la mayoría de los individuos responde a una dosis correspondiente a la media aritmética + su desviación estándar: Normoreactores. En el extremo izquierdo se sitúan los Hiperreactores, es decir, los individuos que responden a dosis mucho más baja que la mayoría. En el extremo derecho se sitúan los Hiporeactores, es decir, los individuos que requieren una dosis muy superior a la mayoría.

Por lo tanto, el efecto farmacológico de un fármaco nunca es idéntico en todos los individuos y tampoco es igual en un mismo individuo.

Factores que hacen variar el efecto farmacológico

1. La Especie: existen notables diferencias entre las distintas especies. De ahí, que los resultados obtenidos de la experimentación animal deben extrapolarse con cautela a la especie humana.
   • Ejemplo: la resistencia de la rata a la acción de Histamina.
2. La Raza:
   • Ejemplo: la administración de Dipirona (Metamizol) en Anglosajones produce alta incidencia de agranulocitosis; no así en Latinos.
3. Temperamento:
   • Ejemplo: la administración de agentes Psicolépticos (Tranquilizantes) en individuos emocionalmente normales y alterados: en normales: desgano, apatía; en individuos emocionalmente alterados: corrección del estado emocional.
4. Condiciones Ambientales: los efectos de la temperatura, humedad, presión atmosférica, etc. Tienen una marcada influencia sobre la actividad y efectividad de los fármacos.
   • Ejemplo: variaciones estacionales en animales de experimentación.
5. Vía de Administración:
   • Diferencias Cualitativas:
     • El Sulfato de magnesio MgSO₄
       • Por vía I.M. produce hipotensión.
       • Por vía oral produce acción purgante.
   • Diferencias Cuantitativas:
     • Ejemplo: supongamos que administramos una misma dosis de un fármaco por diferentes vías de administración:
6. Edad y Peso Corporal: en la experimentación animal, los fármacos se administran en base al peso del animal (mg/kg). En clínica sin embargo, el factor edad pareciera ser más importante debido a las modificaciones de los procesos farmacocinéticos a lo largo de la vida e incluso, en algunos casos el dosaje en niños se hace especialmente en base a la superficie corporal, calculando la altura y el peso del niño en tablas de doble entrada. Los niños y las personas de edad son particularmente sensibles a numerosos fármacos independientes del peso. Los recién nacidos y los prematuros son casos especiales.
7. Sexo: en general, a la mujer le correspondería dosis menores que al hombre de igual edad, por su menor peso. Pero además, hay variaciones debidas a las variaciones hormonales cíclicas, embarazo, lactancia.
   • Ejemplo: las mujeres son más sensibles que el hombre a la acción de la Morfina.
8. Horario:
   • Ejemplo: administración de Hipnóticos.
9. Dosis: ésta debe ser lo suficientemente grande para lograr una concentración sanguínea adecuada y lo suficientemente pequeña para no producir efectos tóxicos.
10. Estados patológicos: dependen en su mayoría de alteraciones en los procesos farmacocinéticos y/o farmacodinámicos.
    • Ejemplo: sensibilidad del hipertiroídeo a los Digitálicos (peligro de arritmias)
11. Factores Psicológicos: el sólo hecho de administrar una sustancia como fármaco puede producir en la esfera psíquica efectos totalmente independientes de esa sustancia. Esto es lo que se denomina Reacción a Placebo. Placebo es toda sustancia inerte como lactosa, talco o suero fisiológico presentada como fármaco y administrada como tal. Algunos investigadores señalan que aproximadamente el 30% de las personas de una población de personas pueden ser reactores a placebo.
12. Factores genéticos: pueden producir variaciones cuantitativas y cualitativas. Se incluye aquí a los hiperreactores y a los hiporeactores. También, a aquellos que dan una respuesta cualitativamente diferente:
    • Ejemplo: estimulación en lugar de depresión central: Benzodiacepinas en algunos niños y en algunas personas de edad avanzada.

    Estas variaciones de efecto no se relacionan con la dosis, ni requieren de sensibilización previa. En algunos casos se conoce su causa:

    • Presencia de enzimas anormales responsables de la inactivación o activación del fármaco:
      • Colinoesterasa con una afinidad 100 veces menor que la normal sobre Succinilcolina, disminuyendo su velocidad de bioinactivación y prolongando su efecto.
      • Colinoesterasa 3 veces más activa que la normal sobre Succinilcolina aumentando su velocidad de bioinactivación y disminuyendo su efecto.
      • Efecto hemolítico de algunos fármacos anilínicos y nitro: Acetanilida, Nitrofurantoína, Sulfanilamida, etc. Este efecto se produce en 5-10% de los varones de raza negra por deficiencia de Glucosa-6-P-deshidrogenasa.
    • Alteraciones anatómicas.
    • Distinta característica o cantidad de receptores.
13. Tolerancia: se define como:
    • Disminución del efecto frente a igual dosis.
    • Aumento de la dosis para obtener igual efecto.
    • Ejemplo: Morfina, Etanol, etc.
14. Taquifilaxis: caso especial de tolerancia (tolerancia aguda) que se produce rápidamente después de repetir la dosis en un corto período de tiempo y desaparece también, en un lapso breve.
    • Ejemplo: fármacos que actúan liberando una sustancia endógena: Tiramina que libera catecolaminas y produce hipertensión.
    • Depleción temporal de algún metabolito esencial.
    • Cambio en el contenido iónico de un tejido.
    • Cambio en las propiedades del receptor.
15. Hipersensibilidad o Alergia:
    • Reacción anormal diferente del efecto farmacológico del fármaco.
    • Requiere sensibilización previa.
    • No existe relación entre la dosis y el efecto.
    • Corresponde a una reacción antígeno-anticuerpo.
    • Puede presentarse en distintos órganos o tejidos.
    • Puede ser inmediata, acelerada o tardía.
    • Puede ser leve, moderada o grave.

Efectos Múltiples de los Fármacos

La mayoría de los fármacos presentan efectos múltiples, debido a una o más de las siguientes posibilidades:

1. Interacción con un mismo tipo de receptores ubicados en distintos niveles
   • Ejemplo: Acetilcolina.
2. Interacción con distintos tipos de receptores
   • Ejemplo: algunos Antihistamínicos que además. antagonizan receptores colinérgicos y serotoninérgicos.
3. Acción de metabolitos activos originados del fármaco.
   • Ejemplo: Pregnadiol metabolito activo de la Progesterona que tiene acción uterina. El Pregnadiol tiene acción pirogénica.

Estos efectos producidos por un fármaco se pueden ordenar de la siguiente manera:

• Efecto Principal: es el efecto farmacológico que caracteriza al fármaco o a un grupo de ellos y corresponde arbitrariamente al efecto farmacológico por el cual se le utiliza. En otras palabras, corresponde al efecto terapéutico del fármaco.
• Efectos Laterales: son efectos que se producen simultáneamente o levemente desfasados al efecto principal.
• Efectos secundarios: son efectos tardíos con la administración del fármaco y que pueden ser consecuencia del efecto principal o de los efectos laterales.
  • Ejemplo: sobreinfección producida por tratamiento prolongado con Antimicrobianos.
• Efectos residuales: corresponden al fenómeno de acumulación. Consisten en una acentuación del efecto principal frente a la administración de una segunda dosis del fármaco.

Toxicidad

La evaluación se hace mediante el Índice Terapéutico:

I.T. = DT₅₀ / DE₅₀ en humanos y en animales DL₅₀ / DE₅₀

Margen de seguridad= (DT₅₀ - DE₅₀ / DE₅₀ ) X 100

El índice terapéutico es un índice del margen de seguridad.

La toxicidad puede ser:

1. Toxicidad por sobredosificación: se manifiesta por una acentuación de los efectos y puede ser:
   • Absoluta: aquella que se produce por la administración de una dosis excesiva del fármaco, ya sea, voluntaria- o accidentalmente.
   • Relativa: aquella que se produce por la administración de una dosis terapéutica en presencia o no de alteraciones orgánicas.
2. Toxicidad específica:
   • Ejemplo: hepática, renal, neurotoxicidad, toxicidad al tracto digestivo, toxicidad hemática, cáncer, teratogénesis, etc.

Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)

“Cualquier respuesta a un medicamento de carácter nocivo o no deseada, que se presenta con dosis normales usadas con propósitos profilácticos, diagnósticos o terapéuticos”

La Farmacovigilancia registra, notifica, evalúa (leve, moderada, grave y letal) con el fin de prevenirlas.

Etiología de las RAM

• Idiosincrasia
• Intolerancia
• Alergia
• Forma farmacéutica
• Efecto lateral o secundario
• Interacción de medicamentos
• Sobredosificación relativa
• Toxicidad específica

Clasificación de las RAM

• Farmacológicas o Tóxicas
• Idiosincrásicas
• Alérgicas
• Interacciones de fármacos
• Diversas

RAM Alérgicas

• Anafilaxis
• Enfermedad del suero
• Reacciones tisulares
• Reacciones a la piel
• Fiebre
• Combinación de síndromes