Tratamiento del VIH: Avances, Mecanismos y Fármacos Antirretrovirales

Antivirales en Infecciones por Virus

Se dispone de fármacos activos frente a VHS, VVZ, CMV, VIH, gripe, VRS, VHB, VHC, fiebre de Lassa, papilomavirus, virus Haantan y Machupo.

Fármacos Antirretrovirales

Los fármacos antirretrovirales han supuesto un importante avance en el tratamiento del VIH, con una mejora del pronóstico, una menor incidencia, una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida para los pacientes.

Epidemiología del VIH

El SIDA, descubierto en 1981, es una pandemia global.

Mecanismos de Transmisión del VIH

• Vía parenteral: transfusiones, trasplantes, sanitarios, drogadicción.
• Vía sexual.
• Transmisión madre a hijo durante el parto.

Patogenia del VIH

El VIH causa un déficit progresivo, cuantitativo y cualitativo, de los linfocitos Th colaboradores o CD4, lo que lleva a una inmunodeficiencia. Esto facilita la aparición de infecciones oportunistas.

Clasificación Clínica del VIH

• Categoría clínica A: Infección asintomática por VIH.
• Categoría clínica B: Infección sintomática, manifestada por candidiasis vulvovaginal u orofaríngea, fiebre y diarrea durante más de 1 mes.
• Categoría clínica C: Manifestada por candidiasis esofágica, traqueal o bronquial, cáncer de cérvix invasivo, retinitis por CMV, neumonía por Pneumocystis jirovecii, toxoplasmosis cerebral, sarcoma de Kaposi, tuberculosis, neumonía recurrente (> 2 episodios/año).

Objetivos del Tratamiento Antirretroviral

La adherencia al tratamiento es crucial para el éxito.

• Objetivo virológico: supresión máxima y prolongada de la carga viral.
• Inmunológico: restablecimiento y/o conservación de la función inmunológica.
• Clínico: mejoría de la calidad de vida y disminución de la morbilidad y mortalidad.
• Epidemiológico: reducir la transmisión.

Factores Relacionados con la Adherencia al Tratamiento

• Paciente: Cumplimiento.
• Equipo asistencial (médico, enfermería y farmacia): Confianza, confidencialidad, accesibilidad, continuidad, flexibilidad.
• Situación social: grupo social bajo, nivel educativo, difícil acceso sanitario, apoyo familiar.

Tratamiento Antirretroviral

El tratamiento es complejo y los efectos adversos pueden disminuir la adherencia.

Clasificación de los Fármacos Antirretrovirales

En función de la diana en el ciclo biológico del VIH, hay seis grupos farmacológicos:

1. Inhibidores de la entrada.
2. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIAN).
3. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN o NN).
4. Inhibidores del correceptor CCR5.
5. Inhibidores de la integrasa.
6. Inhibidores de la proteasa (IP).

Mecanismo de Acción según la Fase del Ciclo del VIH

1. Unión

El VIH se une al receptor de superficie CD4+ y su cubierta se fusiona con la membrana.

a. Inhibidores de la entrada (Inhibidores del correceptor CCR5)

Maraviroc: buen perfil de seguridad, sin efectos adversos significativos. Solo se utiliza en VIH con una cepa determinada, definida genotípicamente.

b. Inhibidores de la fusión

Enfuvirtide: administración subcutánea en abdomen, muslos y brazos. Efectos adversos: reacción local en el lugar de la inyección. Abacavir, emtricitabina, didanosina, lamivudina, estavudina, zidovudina, tenofovir, análogo nucleótido.

2. Transcripción inversa

El VIH contiene sus genes en cadenas de ARN, por lo que es necesaria la conversión a ADN proviral.

a. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIAN)

Abacavir: el alcohol aumenta su concentración plasmática. Riesgo de hipersensibilidad mortal. El alelo HLA puede provocar síntomas gripales. Retirar y no reintroducir. Emtricitabina, Lamivudina, Tenofovir (con actividad frente al VHB). Didanosina: en medio ácido (H+) pierde biodisponibilidad; tomar en ayunas o después de las comidas. No es de primera línea por sus efectos adversos. Zidovudina: efectos adversos (anemia, neutropenia, pigmentación de las uñas). No es de primera línea por sus efectos adversos.

b. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN o NN)

Efavirenz: teratógeno (categoría D). Efectos adversos: alteraciones del SNC, disminución de la concentración, exantema cutáneo y cambios de humor. Para disminuir los efectos adversos en el SNC, administrar al acostarse. Nevirapina: precaución en insuficiencia hepática. Efectos adversos: hepatotoxicidad grave, exantema cutáneo, hipersensibilidad. No aprobada por la EMA como tratamiento de inicio. Etravirina: administrar con alimentos o bebida energética. No aprobada por la EMA para el tratamiento antirretroviral de inicio. Rilpivirina: contraindicado el uso concomitante con inhibidores de la bomba de protones. Administrar con comidas.

3. Integración

El ADN proviral es transportado al núcleo y se integra en el ADN celular mediante la integrasa viral.

a. Inhibidores de la integrasa

Aprobados para el tratamiento antirretroviral de inicio. Pocas resistencias. Raltegravir, elvitegravir y dolutegravir.

4-5. Transcripción y traducción

Una vez que el material genético del VIH se encuentra dentro del núcleo celular, dirige a la célula para producir nuevos VIH.

6. Ensamblaje viral

La enzima proteasa corta las proteínas en otras más pequeñas, se ensamblan y se desprenden de la célula huésped.

a. Inhibidores de la proteasa (IP)

Generalidades: metabolismo hepático, interacciones con el citocromo CYP450, las comidas energéticas aumentan su absorción, requieren ajuste de dosis en insuficiencia hepática, riesgo de producir hiperglucemia, hiperlipidemia y lipodistrofia. Se administran junto con inhibidores del CYP450 para potenciar su efecto. Usados en el tratamiento antirretroviral de inicio, solo se pueden usar IP cuando van acompañados de dosis bajas de ritonavir o darunavir. Atazanavir (preferido en el tratamiento antirretroviral de inicio), efectos adversos: hiperbilirrubinemia e ictericia, prolongación del intervalo PR, precaución en pacientes con arritmias. Fosamprenavir. Lopinavir (peor perfil de toxicidad, muchas diarreas y náuseas, no es de elección). Saquinavir. Darunavir (preferido en el tratamiento antirretroviral de inicio), pocos efectos adversos y buen perfil de seguridad lipídico. Tipranavir. Ritonavir: solamente se utiliza como potenciador de los otros IP a dosis bajas. Peor perfil de toxicidad, muchas diarreas y náuseas, no es de elección. Indinavir, nelfinavir (ya no se utilizan por su toxicidad).

7. Salida de los viriones

Generalidades de los Inhibidores de la Proteasa (IP)

• Metabolismo hepático.
• Interacciones a nivel del citocromo P450: precaución con la administración concomitante con otros medicamentos (especialmente con inhibidores de la bomba de protones).
• Los alimentos aumentan la absorción: la mayoría se recomienda administrar con comidas energéticas.
• Son los que menos seleccionan resistencias.
• Requieren ajuste de dosis en insuficiencia hepática.
• Riesgo de producir hiperglucemia, hiperlipidemia y redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) (menos con atazanavir y darunavir).
• Se administran en asociación con inhibidores del citocromo P450 para potenciar los efectos de estos fármacos.
• En el tratamiento antirretroviral de inicio (y en prácticamente la totalidad de los casos), solo se pueden usar IP cuando van acompañados de dosis bajas de ritonavir o cobicistat (atazanavir o darunavir).