Transformación Maligna: Autosuficiencia Celular y Escape Inmunitario

Alteraciones Esenciales para la Transformación Maligna

Las alteraciones esenciales para la transformación maligna incluyen:

• Autosuficiencia en las señales de crecimiento
• Insensibilidad a señales inhibidoras del crecimiento
• Evasión de la apoptosis
• Potencial de replicación ilimitado (telómeros)
• Angiogénesis mantenida para proporcionar la nutrición y eliminación de restos adecuadas
• Capacidad de invadir y metastatizar, de escapar al reconocimiento y a la regulación inmunitarias

Proliferación Celular Anormal

La proliferación celular anormal implica los siguientes pasos:

1. Unión del factor de crecimiento al receptor de la superficie celular.
2. Activación transitoria y limitada del receptor y de las proteínas de la membrana o citoplasmáticas de transducción de la señal.
3. Transmisión nuclear a través de segundos mensajeros.
4. Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN.
5. Entrada en el ciclo celular y progresión a través de él.

Las mutaciones convierten los protooncogenes (que regulan el crecimiento celular) en oncogenes activos, los cuales dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.

Ciclo Celular y Oncogenes

Ciclo Celular Normal

La progresión ordenada de las células a través de las diversas fases del ciclo celular está regulada por las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina (CDK), y por sus inhibidoras (P15, P16, etc.).

Oncogen RAS

El factor de crecimiento (FC) se une al receptor FC y, a través de una proteína puente, hace que RAS inactivo se convierta en RAS activo. Este a su vez activa la cascada de proteína cinasa activada por mitógenos (MAP), lo que conduce a la activación de la transcripción nuclear para sintetizar ADN y así haya proliferación celular.

Oncogen MYC

El protooncogen se induce rápidamente cuando las células quiescentes reciben señales para dividirse y probablemente funcione mediante la activación de genes implicados en la proliferación. La expresión aumentada de MYC (traslocaciones génicas o alteraciones de la regulación posterior a la transducción) lleva a la neoplasia maligna.

Ciclinas, CDK y RB

Ciclinas y CDK

La pérdida del control del ciclo celular es central en la transformación maligna. El crecimiento autónomo puede estar dirigido por una expresión excesiva o mutación de ciclinas o CDK, o por mutación de inhibidores de CDK. La transición G1/S y la transición G2/M son puntos de control críticos en el ciclo celular. Las mutaciones en los sensores del daño en los mecanismos de reparación son una fuente importante de inestabilidad genética en las células cancerosas.

RB (Retinoblastoma)

RB (retinoblastoma) es el gen supresor de tumores prototípico, evita que pase de G1 a S. Hay dos formas:

• Familiar: ya hay mutación, antes de la concepción.
• Esporádica: ninguno de los padres tiene el gen mutado.

El RB hipofosforilado mantiene secuestrado al E2F y esto bloquea la transcripción; sin embargo, cuando pasa a RB hiperfosforilado suelta a E2F, y esto activa la transcripción, entonces están en constante división celular. En las neoplasias, el RB se halla permanentemente hiperfosforilado, y no hay RB hipofosforilado.

p53: Guardián del Genoma

p53: guardián del genoma humano, este gen evita la propagación de células con defectos genéticos.

Cuando p53 activado hace que haya activación de la transcripción de genes diana:

• P21: detiene el ciclo celular.
• BAX: molécula proapoptótica ubicada en la mitocondria.

Cuando p53 está mutado:

Lesión celular → p53 no activo → no se detiene el ciclo celular → no se repara el ADN y por ende hay mutaciones celulares. Ejemplo: Síndrome Li Fraumeni.

APC

APC: proteína que actúa destruyendo catenina β y evita su efecto.