Toxicología de Metales Pesados: Efectos en la Salud y Tratamiento

Quelación

El tratamiento de quelación es un tipo de tratamiento específico basado en la reactividad química, que capacita para la formación de complejos con diversas substancias denominadas agentes quelantes. Estos forman compuestos coordinados atóxicos e hidrosolubles que se eliminan por la orina. Los cationes de metales blandos, como el Hg⁺², forman complejos estables con moléculas donantes de sulfuros, y los cationes duros, alcalinos o alcalinotérreos, tienen más afinidad por el EDTA. Los agentes quelantes deben ser hidrosolubles, capaces de penetrar en el tejido de almacenamiento de metales y tener baja afinidad por metales esenciales. Algunos de ellos son:

• BAL (dimercaprol): intoxicación por Pb, As, Hg
• DMPS/DMSA: hidrosolubles, intoxicación crónica por los mismos
• EDTA: intoxicación por Pb
• Penicilamina: vía oral, intoxicación por Pb, As, Hg
• Desferroxamina: complejos con hierro

Plomo

La principal fuente ambiental de plomo ha sido la gasolina. La exposición a plomo se produce por minería, fundiciones, baterías, tuberías y plaguicidas. No suele producir intoxicaciones agudas; su acumulación en el organismo hace que la exposición a dosis bajas a largo plazo, en el medio laboral, aire, agua o alimentos, dé expresión de toxicidad crónica. El plomo penetra bien en el organismo por todas las vías. Los pulmones lo absorben bien en forma de humo o partículas finas que son fagocitadas por los macrófagos alveolares. La absorción gastrointestinal depende de la solubilidad del tipo de sal y del tamaño de las partículas. Los adultos no absorben por esta vía más del 20-30% de la dosis ingerida, pero los niños alcanzan el 50%. La mayor parte del plomo absorbido se encuentra en el interior de los hematíes. Desde aquí se distribuye, alcanzándose una mayor concentración en huesos, dientes, hígado, pulmón, riñón, cerebro y bazo. El hueso es el territorio preferente de acumulación. Atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) con mayor facilidad en la sustancia gris, y también la placenta. La eliminación se produce sobre todo por orina y heces (30 μg/24 h). Las principales dianas del plomo son una serie de sistemas enzimáticos con grupos tiol dependientes de zinc. La ALA-D y la ferroquelatasa: su inhibición por plomo interfiere en la síntesis del hemo y se traduce en un aumento de coproporfirina urinaria. También produce alteraciones de la integridad de las membranas celulares. Estos efectos tienen como consecuencia anemia normocítica-normocrómica. Tiene similaridad química con el calcio e interfiere en el metabolismo energético, los canales de voltaje y la neurotransmisión sináptica. Inhibe la proteinquinasa dependiente de calcio. Produce disrupción de la integridad de las uniones intercelulares fuertes que caracterizan la BHE y edema cerebral.

Afecta a la acetilcolina, la dopamina, la norepinefrina, el GABA y el glutamato. Las alteraciones renales están relacionadas con disfunciones en la fosforilación oxidativa mitocondrial. El plomo disminuye la eliminación renal del ácido úrico, produciendo gota saturnina. También disminuye la actividad ATPasa Na⁺/K⁺ y aumenta la bomba de intercambio Na⁺-Ca²⁺, lo que produce cambios en la contractibilidad del músculo liso vascular que desembocan en la hipertensión, frecuentemente por intoxicación crónica. También se observan cambios en el sistema renina-angiotensina y un cuadro gastrointestinal con dolor cólico, anorexia, vómitos y estreñimiento. Puede causar infertilidad en ambos sexos, abortos, prematuridad, anomalías congénitas, miocarditis y disritmias. También produce encefalopatía aguda, insuficiencia renal, síntomas gastrointestinales y hemólisis. La intoxicación crónica se conoce como saturnismo. A nivel del sistema nervioso central (SNC), causa encefalopatías subagudas y crónicas, afectación cognitiva y del ánimo, cefaleas, astenia (síntomas iniciales), insomnio, irritabilidad y pérdida de la libido. La encefalopatía cursa con ataxia, coma y convulsiones, precedidas de vómitos y letargia. A nivel del sistema nervioso periférico (SNP), causa polineuropatías periféricas, destrucción de las células de Schwann y degeneración axonal. A nivel hematopoyético, causa anemia con punteado basófilo en los hematíes. A nivel gastrointestinal, causa dolor abdominal, anorexia, vómitos, náuseas y estreñimiento. A nivel renal, se acumula en las células tubulares proximales y causa insuficiencia renal, hipertensión y gota. En los niños, afecta al coeficiente intelectual, causa cambios en el comportamiento, vocabulario escaso y retraso en el crecimiento.

El diagnóstico se realiza mediante la determinación de plomo en sangre, orina o quelación con EDTA, o por biomarcadores como ALA, porfirinas, hemoglobina y hematocrito. En el tratamiento de intoxicaciones agudas, se realiza lavado gástrico, cuya eficacia puede comprobarse por radiografía simple de abdomen. Los quelantes utilizados son:

• BAL: 3 mg/kg por vía intramuscular
• EDTA cálcico disódico: iniciado 4 horas después, a 935 mg en 500 ml de suero fisiológico a pasar en 6 horas, repetido cada 12 horas durante 5 días.

El BAL atraviesa la BHE y actúa en espacios intra y extracelulares. En intoxicaciones crónicas, se emplea la misma pauta de penicilamina por vía oral: 10 mg/kg/día en 4 tomas hasta alcanzar 40 mg/kg/día durante 2 semanas.

Mercurio

La principal fuente de contaminación son los residuos industriales de plantas cloroalcalinas, la fabricación de vinilo y fungicidas, pinturas y la fotografía. Son más tóxicos los compuestos orgánicos. Los niveles normales son 10 μg/L en sangre y 20 μg/L en orina. La dosis letal es de 30-50 mg/kg. La exposición al mercurio se puede producir por todas las vías. Su principal vía de absorción es por inhalación. A temperatura ambiente, hay penetración de la membrana alveolocapilar. Tiene débil penetración por vía cutánea. En sangre, difunde al interior de los hematíes y se oxida a ion mercurio, catalizado por la catalasa del peroxisoma (reversible). El mercurio no oxidado es capaz de penetrar la BHE y la placenta. La absorción gastrointestinal del inorgánico es más eficaz e implica intoxicaciones agudas. El cloruro de mercurio se distribuye en plasma y hematíes, pero no atraviesa la BHE. La forma orgánica se absorbe por vía oral. El metilmercurio es más rico en lípidos, como el cerebro y el tejido adiposo. La toxicidad del mercurio está determinada por la afinidad a los grupos SH. Las alteraciones en proteínas con actividad enzimática, con funciones de transporte y estructurales, se expresan en diferentes tejidos. El cloruro de mercurio tiene propiedades cáusticas que generan lesiones en la mucosa digestiva. En el riñón, produce lesión directa con necrosis tubular y glomerulonefritis. No se produce absorción salvo en presencia de erosiones de la mucosa o úlceras. La intoxicación aguda por inhalación produce disnea, tos, fiebre y escalofríos, y neumonitis intersticial. El mercurio inorgánico produce un cuadro de causticación con necrosis gástrica oral, esofágica y estomacal, con gastroenteritis hemorrágica. La intoxicación crónica afecta al SNC y produce alteraciones renales, proteinuria y síndrome nefrótico. El metilmercurio produce encefalopatías graves, ataxia, parálisis, ceguera y sordera. En caso de ingestión de mercurio metálico de termómetro, se realiza evacuación gástrica mediante la administración de polietilenglicol (PEG). En caso de inhalación de altas dosis, se administra tratamiento de soporte respiratorio. En caso de ingestión de dosis tóxicas, se realiza lavado gástrico y endoscopia por su capacidad cáustica. El tratamiento quelante consiste en BAL intramuscular: 3 mg/kg/4 h las primeras 48 horas, 3 mg/kg/6 h las siguientes 48 horas y 3 mg/kg/6 h durante 6 días más. No se recomienda la penicilamina.

Arsénico

Se usa como plaguicida y aditivo en alimentos (marinos). La toxicidad depende del estado de oxidación y de la solubilidad. La dosis letal oral está entre 10 y 300 mg. En sangre, se encuentra en los hematíes unido a proteínas plasmáticas. El aclaramiento (Cl) desaparece en un 90% en 2-3 horas. Se concentra mayoritariamente en el riñón y el hígado. En exposiciones crónicas, se alcanzan altas concentraciones en la piel, las uñas y el pelo. La vía metabólica es la metilación mediante metiltransferasa, que produce ácido metilarsónico. La principal ruta de eliminación es la orina. El mecanismo de acción tóxica es la interacción con grupos sulfhídricos en proteínas (disminuye la producción de acetilcoenzima A y la síntesis de ATP en el ciclo del ácido cítrico) y la sustitución del fósforo en reacciones bioquímicas (el transporte intracelular desacopla la fosforilación oxidativa, dando lugar a ADP-arsenato). Destruye la integridad microvascular, provocando exudación de plasma, edemas e hipovolemia. Causa tumores en la piel y el pulmón. En la intoxicación aguda, los síntomas aparecen en 30 minutos y evolucionan con rapidez. La intoxicación fulminante es casi inmediata, con colapso circulatorio, respiración superficial, estupor, convulsiones y muerte. El cuadro gastrointestinal es grave, con vómitos, dolor abdominal, diarrea, sequedad y ardor bucal y de garganta. Se produce shock hipovolémico por deshidratación y vasodilatación, y disminuye la contractilidad miocárdica (taquiarritmias). También se observan debilidad y calambres musculares, depresión del SNC y coma. Puede haber insuficiencia hepática, renal y fallecimiento. Los trastornos cutáneos incluyen polineuropatía, que termina con cuadros de ataxia y parálisis. También se observa anemia con leucopenia y mala absorción. La insuficiencia hepática cursa con esteatosis. Por consumo de agua de pozos, en la fase preclínica se observa una fase hemática y una fase tisular (estable). En la fase clínica cutánea, se observa queratosis y melanoqueratosis. En la fase de hepatotoxicidad clínica sistémica, se observa hepatotoxicidad, encefalopatía, arteriopatía con gangrena y tumores cutáneos. El tratamiento en la intoxicación aguda debe ser enérgico. Se realiza rehidratación, administración de bicarbonato y monitorización cardíaca. En caso de intoxicación por vía oral, se administra lavado gástrico con carbón activado. El quelante de elección es BAL: 3 mg/kg/IM cada 4 horas durante 5 días. La penicilamina podría ser útil; hay que verificar la intolerancia digestiva.

Preguntas y Respuestas sobre Toxicología de Metales

1. ¿A qué tipo de compuestos dan origen los elementos metálicos?

• Compuestos inorgánicos: halogenuros, hidróxidos, oxácidos
• Compuestos orgánicos: alquilos, acetatos, fenilos

2. ¿Cuáles son las principales vías de contacto de los compuestos metálicos con el hombre?

• Actividades industriales: minería, metalurgia, fundiciones, empresas, baterías, odontología
• Alimentos: por plaguicidas
• Agua: por tuberías de plomo
• Atmosférica: por contaminación, polvos, humos y aerosoles

3. ¿Cuáles son las funciones de los oligoelementos en el hombre?

• Imprescindibles para el correcto funcionamiento del organismo.
• Forman parte de las metaloenzimas, cofactores, actúan en reacciones redox.

4. Refiérase a los factores farmacocinéticos que condicionarían la toxicidad de los metales pesados y metaloides en el ser humano

• Hidro o liposolubilidad
• Volatilidad
• Peso molecular (PM)
• Mecanismo de transporte
• Moléculas inorgánicas: más hidrosolubles que las orgánicas
• Organometálicos: difunden más por vía cutánea y digestiva
• Sales inorgánicas: difunden con dificultad

5. Explique cómo se relaciona la vida media de los compuestos metálicos con el tipo de toxicidad (aguda o crónica)

• Vidas medias prolongadas debido a la afinidad por los huesos
• Pb, Cd: superior a 20 años
• As, Cr: no se acumulan, días

6. Explique en qué casos utilizaría:

• a) Sangre: para exposición o dosis, exposición reciente
• b) Orina: (no especificado en el texto original, se infiere para evaluar la excreción y la exposición a largo plazo)
• c) Pelo: determinar exposición anterior y evolución en el tiempo

Para determinar la concentración de metales pesados y metaloides en un organismo.

7. ¿Qué factores inciden en la toxicidad de los compuestos metálicos? Señale dos ejemplos

• Depende del elemento metálico:
  • Hg orgánico = neurotóxico (atraviesa la BHE)
  • HgCl₂ = nefrotóxico (se elimina por riñón)
• Depende de la valencia:
  • As³⁺ = más tóxico que As⁵⁺
  • Cr⁶⁺ = más peligroso que Cr³⁺

8. Indique cuáles son las principales dianas biológicas de los metales y metaloides

• Proteínas: interactúan con metales esenciales por similitud electrónica
• Formación de complejos metal-proteína inactivando su función
• Inhibición enzimática de proteínas con SH
• Afectando a orgánulos celulares: mitocondrias, lisosomas, microtúbulos

9. ¿En qué consiste la teoría de quelación de metales? Señale ejemplos

Consiste en la formación de compuestos coordinados atóxicos e hidrosolubles que se eliminan por la orina.

• Cationes de metales blandos (Hg²⁺): forman complejos estables con moléculas donantes de sulfuros
• Cationes de metales duros, alcalinos, alcalinotérreos: tienen más afinidad por el grupo COO^- (EDTA)
• Los intermedios como Pb²⁺, As³⁺ se acoplan con ambos ligando

10. ¿Qué características fisicoquímicas debe tener un agente quelante?

• Hidrosoluble
• Capaz de penetrar en los tejidos de almacenamiento de metales
• Tener baja afinidad por metales esenciales

11. Indique el uso y dosis de:

• a) BAL: As, Hg, Pb
  1. Intoxicación por As: 3-5 mg/kg vía intramuscular profunda
     • Días 1 y 2: cada 4 horas
     • Día 3: cada 6 horas
     • Días 4 al 10: cada 12 horas
  2. Intoxicación por Hg: dosis inicial de 4 mg/kg/IM cada 4 horas (48 h). 3º día cada 6 horas, cada 12 horas durante 10 días más
• b) EDTA: Pb (en función del estado clínico)
• c) Penicilamina: As, Hg, Pb
  1. D-penicilamina: elección en intoxicaciones crónicas por mercurio inorgánico. 250 mg/6 horas por vía oral, durante 5 a 10 días.
  2. Intoxicación por Pb: en función del estado clínico
• d) Desferroxamina: Fe

12. ¿Cuáles son las principales fuentes de exposición a plomo y sus principales vías de ingreso al organismo? Explique cuáles son sus principales dianas y mecanismos de acción tóxica.

• Fuentes: gasolina, minería, fundiciones, pinturas, baterías, tuberías, plaguicidas
• Vías de ingreso:
  • Pulmonar: en forma de humo o partícula
  • Gastrointestinal: niños más del 50%
  • Cutánea: poco importante
• Distribución:
  • Sangre: hematíes
  • Huesos: más del 95%, sustituye al calcio (vida media de 10-20 años)
• Atraviesa la barrera BHE y la placenta
• Dianas: sistemas enzimáticos con grupos tiol, dependientes de Zn
• Mecanismos de acción tóxica:
  • Inhibe la ALA-D y la ferroquelatasa, interfiriendo en la síntesis del hemo
  • Altera las membranas celulares, causando anemia normocítica y normocrómica

13. Explique la relación: Plomo - Calcio - Vías metabólicas mitocondriales. ¿Qué consecuencias clínicas tiene?

Similitud química: el plomo interfiere en las vías metabólicas en la mitocondria y en los segundos mensajeros que regulan el metabolismo energético.

Consecuencias clínicas:

• Encefalopatía aguda, edema cerebral
• Niños: capilares inmaduros, alteración del desarrollo psicomotor

14. ¿Cómo afecta el plomo al riñón?

Debido a la disfunción de la fosforilación oxidativa mitocondrial por complejos de Pb-proteínas, se acumula en los túbulos proximales produciendo insuficiencia renal.

15. Explique en qué consiste el saturnismo, cuáles son sus características clínicas y tratamiento

• Saturnismo: intoxicación crónica por plomo
• Características clínicas:
  • SNC: encefalopatía, afección cognitiva y del ánimo, cefalea, insomnio, irritabilidad, disminución de la libido
  • SNP: polineuropatía, destrucción de células de Schwann, desmielinización, degeneración axonal
  • Anemia, síntomas gastrointestinales: dolor, cólicos, vómitos, náuseas, ribete gris en las encías (ribete de Burton)
• Tratamiento: lavado gástrico, BAL (3 mg/kg IM), más EDTA (935 mg en 500 ml de suero)

16. ¿Qué exámenes de laboratorio solicitaría para realizar un diagnóstico de intoxicación por plomo?

• Determinación directa de Pb en sangre y orina o post quelación con EDTA
• Biomarcadores de efectos (determinación de ALA, porfirinas, hemoglobina, hematocritos, hematíes)
• Post tratamiento: radiografía simple de abdomen (el Pb es radioopaco)

17. Indique cuáles son las fuentes de exposición a mercurio, las vías de absorción y cuáles compuestos de este metal son más tóxicos

• Fuentes: actividad minera, plantas cloroalcalinas, fabricación de vinilos, fotografía, ámbito médico-veterinario
• Vías de absorción: todas (digestiva, inhalatoria (principal), cutánea (poco)). En sangre, en el interior de hematíes
• Compuestos más tóxicos:
  • Hg no oxidado: penetra la BHE y la placenta
  • Hg inorgánico: absorción digestiva, principales intoxicaciones agudas, HgCl₂ no atraviesa la BHE, eliminación solo renal
  • Hg orgánico: todas las vías

18. Explique qué factores biológicos determinan la toxicidad del mercurio

• Por su afinidad por los grupos SH, donde reemplaza al H
• Reacciona con amidas, carboxilos, fosforilos, alterando proteínas con actividad enzimática, funciones de transporte y estructurales
• HgCl₂: cáustico, lesión en la mucosa, riñón, lesión tubular y glomerular

19. ¿Es posible observar intoxicaciones agudas por mercurio? ¿Cómo se manifiestan?

Sí, es posible. La inhalación de mercurio metálico produce:

• Síntomas respiratorios: disnea, tos seca, fiebre, escalofríos
• Síntomas digestivos: náuseas, vómitos, diarrea, sabor metálico, sialorrea
• Síntomas neurológicos: temblor distal, facial
• Insuficiencia renal

20. Diseñe un caso clínico, breve, que explique la intoxicación crónica por mercurio

Cuadro clínico:

• Temblor involuntario, extremidades y lengua
• Alteración de la conducta y estado de ánimo
• Polineuropatías mixtas
• Ataxia

21. Completar:

22. Explique cómo el hombre podría tener contacto con algunos compuestos arsenicales y sufrir una intoxicación

• Ampliamente distribuido en la naturaleza
• Agua con arsénico
• Alimentos por plaguicidas
• Conservantes de madera
• Aditivos alimentarios para ganado

23. ¿De qué depende la toxicidad del arsénico? ¿Qué formas de arsénico son más tóxicas?

• Del estado de oxidación y solubilidad
• As³⁺: 5-10 veces más tóxico que As⁵⁺
• Orgánicos: menos tóxicos, requieren más dosis

24. ¿Cuáles son las principales vías de ingreso y qué daños produce el arsénico?

• Vía de ingreso: digestiva (90%)
• Distribución:
  • Sangre: en hematíes
  • Si es crónica: en pelo y uñas
• Daños: destruye capilares, edema, hipovolemia, carcinogénico

25. Explique los principales mecanismos de acción tóxica del As y su tratamiento

• Mecanismos de acción tóxica:
  • Interacciones con grupos sulfhidrilo de proteínas
  • Alterando rutas enzimáticas
  • Sustitución del fosfato
• Tratamiento: rehidratación, bicarbonato, monitorización cardíaca, lavado gástrico, carbón, BAL