Toxicidad, Reacciones Adversas y Uso Racional de Medicamentos: Claves para Profesionales Sanitarios

Requisitos de los Fármacos

Los requisitos de los fármacos son fundamentales para garantizar su seguridad y eficacia. Se pueden resumir en tres aspectos clave:

• Calidad: La calidad de un fármaco repercute directamente en su eficacia y seguridad. Se garantiza mediante la fabricación bajo normas y requisitos mínimos, como las buenas prácticas de laboratorio y la farmacopea, que especifica los estándares que debe cumplir una sustancia medicinal para ser considerada medicamento.
• Eficacia: Se refiere al efecto biológico terapéutico en condiciones ideales, demostrado a través de estudios clínicos.
• Seguridad: Implica que el fármaco no produce efectos indeseados, como reacciones adversas o efectos tóxicos. No existe una seguridad del 100% ni un riesgo 0. Un fármaco se aprueba cuando los estudios preclínicos y clínicos demuestran que el beneficio supera al riesgo.

Cabe destacar que no todos los productos de farmacia deben cumplir estos tres requisitos. Por ejemplo, la homeopatía o los complementos dietéticos solo necesitan cumplir con los requisitos de seguridad y calidad. Los productos fitoterapéuticos, por otro lado, pueden o no cumplir con los tres requisitos, dependiendo de su registro por el laboratorio, siendo considerados medicamentos o no. Si se demuestra que un producto fitoterapéutico se ha utilizado como remedio durante al menos 30 años, se considera medicamento.

Toxicidad de los Fármacos

La toxicidad se define como el efecto no deseado de un medicamento que produce daño celular, funcional o estructural. Se puede clasificar en:

• Farmacológica: Efecto clínico.
• Genotoxicidad: Efecto cancerígeno o mutación en el ADN.
• Patológica: Daño estructural.

La toxicidad se estudia en células (ensayos in vitro) y en animales (in vivo) antes de pasar a ensayos en humanos. En algunos casos, se acepta cierta toxicidad si el beneficio supera al riesgo.

Hepatotoxicidad

La hepatotoxicidad es el daño a nivel hepático. El hígado es el principal órgano detoxificador del cuerpo, excepto cuando los fármacos se administran por vía sublingual o rectal. Los fármacos son responsables del 10% de las hepatitis, ya que el hígado está sometido a estrés químico. Algunos ejemplos de fármacos hepatotóxicos son el paracetamol y ciertos antibióticos, especialmente cuando se combinan con etanol.

Paracetamol: El paracetamol, o acetaminofeno, es un analgésico que inhibe la síntesis de prostaglandinas. Se metaboliza en el hígado para formar glucurónido y sulfato, que se eliminan por vía urinaria. Sin embargo, el citocromo P450 metaboliza una pequeña fracción (1%) para formar N-acetil-p-quinoneimina (NAPQ), un compuesto tóxico para los hepatocitos. El glutatión neutraliza el NAPQ, produciendo ácido mercaptúrico, pero solo hasta cierta cantidad. Una dosis de 4g de paracetamol puede producir hepatotoxicidad. En caso de alteraciones hepáticas o déficit de glutatión, el NAPQ no se elimina, lo que puede provocar la muerte de los hepatocitos. No se debe tomar paracetamol con alcohol, ya que el alcohol reduce los niveles de glutatión y estresa el hígado. El ibuprofeno tampoco es recomendable en estos casos, ya que puede irritar la mucosa gástrica y provocar úlceras pépticas. Lo más recomendable es tomar un protector gástrico como el omeprazol. La acetilcisteína tiene un efecto hepatoprotector, aunque no está completamente probado en ensayos clínicos.

Nefrotoxicidad

La nefrotoxicidad es el daño a nivel renal. El riñón es un importante órgano detoxificador y la principal vía de excreción de los fármacos. Está sometido a estrés químico. Los AINEs y los IECAs pueden provocar alteraciones renales. La aspirina es muy tóxica para personas con insuficiencia renal.

Cardiotoxicidad

La cardiotoxicidad puede ser causada por antraciclinas (antibióticos) y digitálicos (utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y las arritmias).

Mutagénesis y Carcinogénesis

Algunos fármacos, como los anticonceptivos orales, pueden aumentar el riesgo de carcinogénesis con el paso del tiempo.

Teratogenicidad

La teratogenicidad es la capacidad de un fármaco de producir malformaciones fetales. Se cree que estos fármacos generan cambios en el ADN, aunque los mecanismos exactos no se conocen completamente. El desarrollo fetal implica una división celular continua, lo que aumenta la vulnerabilidad del ADN. Se recomienda evitar el uso de fármacos durante el embarazo, salvo expresa indicación médica. El ácido fólico se utiliza para prevenir malformaciones espontáneas y favorecer el desarrollo del tubo neural.

Clasificación de la FDA para Fármacos en el Embarazo

La FDA (Food and Drug Administration) clasifica los fármacos según su riesgo en el embarazo:

• A: No hay riesgo en mujeres gestantes (ácido fólico, vitaminas, L-tiroxina, colecalciferol).
• B: No hay riesgo en animales, pero no hay ensayos en gestantes. Se acepta su uso (paracetamol, amoxicilina, prednisona, insulina, antihistamínicos H1 y H2).
• C: Se han observado malformaciones en animales, pero no hay estudios en gestantes. No se descarta el riesgo (lidocaína, omeprazol, rifampicina, heparina, norfloxacino).
• D: Existe un alto riesgo en gestantes. Se acepta su uso cuando no hay alternativa (tetraciclina, warfarina, cortisona, estreptomicina, antineoplásicos, diacepam).
• X: Efectos teratógenos demostrados (progesterona, isotretinoína, andrógenos, simvastatina).

Se promueve la farmacovigilancia. Por ejemplo, la isotretinoína (Roacután) se administra junto con anticonceptivos debido a su alta teratogenicidad.

Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son respuestas nocivas no intencionadas a un medicamento a dosis terapéuticas. También incluyen el abuso del medicamento. Se estima que hay 200,000 muertes al año en la UE relacionadas con las RAM, que suelen aparecer a los pocos días de iniciar el tratamiento. Ejemplos de RAM incluyen:

• Antibióticos: nefrotoxicidad, gastroenteritis.
• AINEs: lesión gástrica.
• Antitumorales: alopecia.
• Anticoagulantes: hemorragia.
• Antiepilépticos: temblores.
• Antidiabéticos: hipoglucemia.

Clasificación de las RAM según Rawlins y Thompson

• RAM tipo A (Augmented): Efectos farmacológicos aumentados, relacionados con la dosis. Son las más frecuentes. Ejemplos: hemorragias por anticoagulantes, hipoglucemia por antidiabéticos.
• RAM tipo B (Bizarre): Efectos no relacionados con la farmacología del medicamento, como reacciones de hipersensibilidad. Son poco frecuentes. Ejemplos: shock anafiláctico, anemias hemolíticas.
• RAM tipo C (Chronic): Debidas a una interacción prolongada entre el fármaco y el órgano diana. Suelen estar asociadas a medicamentos de uso prolongado. Ejemplos: nefrotoxicidad por analgésicos, tolerancia por uso continuado y pérdida de eficacia.
• RAM tipo D (Delayed): Efectos a largo plazo que aparecen años después de la exposición al fármaco. Ejemplos: teratogénesis, carcinogénesis.
• RAM tipo E (End of use): Efectos rebote al final de la administración del fármaco, como el síndrome de abstinencia. Ejemplo: síndrome de abstinencia a la morfina. Por eso, la retirada de ciertos fármacos debe ser gradual.

Clasificación de las RAM según el Efecto Adverso

• Derivadas del fármaco: colaterales y secundarias.
• Derivadas del paciente: reacción idiosincrásica y alérgica.
• Derivadas de ambos: dependencia o tolerancia.

RAM Colateral

Tipo A, derivada directamente del mecanismo de acción del fármaco y unida a su efecto. Ejemplo: somnolencia causada por relajantes musculares benzodiacepínicos, un efecto indeseado pero ligado a su mecanismo de acción.

RAM Secundaria

Derivada indirectamente del mecanismo de acción del fármaco. Ejemplo: gastroenteritis causada por antibióticos como Augmentine, que destruye tanto los organismos patógenos como la flora intestinal, permitiendo la proliferación de nuevos patógenos. Por eso, actualmente se administran probióticos para recuperar la flora intestinal.

RAM Idiosincrásica

Tipo B, debida a diferencias genéticas en ciertas personas. Suelen descubrirse tiempo después de la comercialización del medicamento. Ejemplo: la isoniazida, que en un estudio mostró que un grupo de personas son acetiladores rápidos y otros lentos, lo que resulta en diferentes concentraciones plasmáticas para una misma dosis y, por lo tanto, en diferentes reacciones adversas.

RAM Alérgicas

Reacción del sistema inmune que considera al fármaco como un patógeno y crea anticuerpos contra él. En la primera exposición, el fármaco se reconoce como extraño, y en exposiciones sucesivas se produce la reacción alérgica. A veces, se producen reacciones pseudoalérgicas, como la intolerancia a la lactosa. Los síntomas de las reacciones alérgicas incluyen urticaria, anemia, picor e hinchazón.

Tipos de Reacciones Alérgicas

La clasificación de las reacciones alérgicas es compleja. Se pueden distinguir los siguientes tipos:

• Hipersensibilidad tipo I: Reacción anafiláctica mediada por IgE, que se une a los patógenos produciendo un exceso de anticuerpos (alergia al polen, ácaros).
• Tipo II: Reacción citolítica mediada por IgG e IgM, que destruyen células del organismo.
• Tipo III: Reacción de Arthus o por inmunocomplejos, mediada por IgG, que forma un complejo con el fármaco y se deposita en los vasos sanguíneos, produciendo inflamación (enfermedad del suero).
• Tipo IV: Reacción de hipersensibilidad tardía, mediada por linfocitos T y macrófagos. Se produce en respuesta a determinados fármacos, como en las dermatitis de contacto.

Fármacos y Reacciones Alérgicas

• Analgésicos, AINEs y paracetamol: Pueden producir reacciones pseudoalérgicas relacionadas con su mecanismo de acción, en este caso, la inhibición de la COX (ciclooxigenasa). El Nolotil (metamizol) puede causar reacciones de tipo II.
• Penicilinas: Son β-lactámicos. Pueden causar reacciones de tipo I. Ejemplo: amoxicilina.
• Vacunas: Dado que contienen antígenos, virus o proteínas, el cuerpo puede reconocerlos como patógenos y desencadenar una reacción alérgica.
• Medicamentos de origen biológico: Pueden causar reacciones de tipo B. Incluyen anticuerpos o proteínas obtenidos por biotecnología, como las citocinas (interferón β), proteínas de fusión y anticuerpos monoclonales (derivados de la fusión de un linfocito B de un animal tratado y una célula plasmática tumoral, diferenciándose entre quiméricos y humanizados).

Tolerancia y Dependencia

Tolerancia: Pérdida de la eficacia de un fármaco o sustancia química debido a su administración prolongada. Esto lleva a la necesidad de aumentar la dosis para conseguir el mismo efecto. Ejemplos: bebidas alcohólicas, anfetaminas.

Dependencia: Búsqueda compulsiva del consumo de una sustancia. Se produce con algunas sustancias como los depresores (benzodiacepinas) y los psicoestimulantes (cocaína, anfetaminas). Su retirada produce el síndrome de abstinencia, caracterizado por malestar debido a la falta de la droga. La tolerancia puede llevar a la dependencia.

Farmacovigilancia

La farmacovigilancia es obligatoria por ley para el personal sanitario. Consiste en las actividades realizadas tras la dispensación de un medicamento para asegurar su uso racional mediante la prevención, evaluación, detección y cuantificación de los riesgos. Anteriormente se realizaba mediante la tarjeta amarilla, pero ahora se utiliza un soporte informático.

Índice Terapéutico y Margen Terapéutico

El índice terapéutico (IT) cuantifica la seguridad de un fármaco. Se calcula como IT = DL50/DE50 (dosis letal 50 / dosis efectiva 50). Un IT bajo indica que se debe tener especial cuidado con la dosificación del fármaco.

El margen terapéutico es la diferencia entre la dosis mínima efectiva y la dosis tóxica mínima. El efecto terapéutico debe encontrarse dentro de este intervalo.

Fármacos con Estrecho Margen Terapéutico

Los fármacos con estrecho margen terapéutico tienen una dosis terapéutica cercana a la dosis mínima tóxica, lo que requiere una individualización precisa de la dosis. Ejemplos:

• Cardiotónicos (digoxina).
• Antibióticos (vancomicina).
• Antiarritmicos (amiodarona).
• Anticoagulantes (acenocumarol - Sintrom): una dosis mayor a la necesaria puede provocar hemorragia, mientras que una dosis menor puede causar trombosis. Se están sustituyendo por fármacos como el dabigatrán, un inhibidor de la trombina con un margen terapéutico más amplio.

Monotorización de Fármacos

La monotorización de fármacos es el seguimiento cuantitativo de las concentraciones plasmáticas de un fármaco en los pacientes mediante extracciones de sangre. Su objetivo es lograr la mejor individualización de la dosis, maximizando el efecto terapéutico y minimizando la toxicidad. La monotorización disminuye los costes, mejora la calidad de vida, reduce el período de enfermedad y previene posibles interacciones.

Uso Racional de Medicamentos

El uso racional de medicamentos se refiere a la administración del fármaco más adecuado para la patología, en las dosis y durante el tiempo necesarios, con el objetivo de optimizar la eficacia y minimizar los costes.

Problemas Relacionados con el Uso Racional de Medicamentos

• Problemas de prescripción: Suele haber una prescripción excesiva. Por ejemplo, el Myolastan (tetrazepam) fue retirado del mercado debido a su uso excesivo y a la aparición de reacciones cutáneas.
• Errores de medicación: Dispensación de formas farmacéuticas erróneas.
• Fármacos sin utilidad terapéutica: Medicamentos sin eficacia demostrada, que se retiran de la seguridad social.
• Abandono de fármacos útiles: Tendencia a tomar menos pastillas al día.
• Prescripción de medicamentos más caros: Prescripción de fármacos sin ventajas significativas pero con un precio mucho más elevado. Ejemplo: omeprazol frente a rabeprazol.