Tipos de Inmunodeficiencias: Causas, Síntomas y Tratamientos Actuales

Inmunodeficiencias: Déficit de Linfocitos B y T

Ventajas de la redundancia en el sistema inmunitario: Componentes con funciones similares o sinérgicas (alternativas). Problema: Los fallos generales crean patología. Las inmunodeficiencias por anomalías en varios componentes son infrecuentes. Existen dos orígenes que diferencian las inmunodeficiencias: 1 y 2. Características comunes: Infecciones crónicas recurrentes, incapacidad para eliminar patógenos con antibióticos e infecciones con microorganismos poco frecuentes.

1. Inmunodeficiencias Primarias

Afectan a distintos tipos de células. Intrínsecas o congénitas, muchas son genéticas, otras se desarrollan durante la gestación.

1.1 Anomalías en Células Madre

En el feto están en el hígado y antes de nacer viajan a la médula ósea. Dependiendo del tipo de célula madre pluripotencial afectada, se verán afectadas unas células u otras. Si afecta a las células madre linfoides (linfocitos T y B).

SCID: Inmunodeficiencia combinada grave provocada por anomalías en las enzimas RAG-1 y RAG-2 (reordenación del ADN en regiones variables de Ig o del receptor del linfocito T).

1.2. Anomalías en Linfocitos T

La mutación responsable afecta al número y la función. Afectan al número de linfocitos B activos y a la producción de Ig por células plasmáticas. Síntoma clínico: Infecciones fúngicas recurrentes que provocan hipersensibilidad retardada. Ejemplo: Síndrome de DiGeorge: Anomalías en la expresión de MHC II con reducción de linfocitos T CD4+, anomalías en el desarrollo del timo. Síndrome del linfocito desnudo tipo I o Deficiencia de TAP-2: Anomalías en el transportador del sistema de presentación antigénica. Reduce las moléculas de MHC I en la superficie y disminuyen los linfocitos CD8+ funcionales.

1.3. Anomalías en Linfocitos B

Afectan a más del 80% de las inmunodeficiencias. No tienen por qué afectar al número y la función. Genéticas heredables, provocan la alteración de uno o varios isotipos de Ig producidos. Tipos: Agammaglobulinemia de Bruton: Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que afecta al gen tirosina cinasa de Bruton (BTK). Número de linfocitos muy bajo, disminuyen sus isotipos. Deficiencia selectiva de IgA: Patología por inmunodeficiencia más habitual. 2/100 personas. Producida por anomalías en varios genes, afecta a la señalización del cambio de isotipo del linfocito T. Concentraciones de Ig normales. Inmunodeficiencia con hiper IgM: Defecto en el gen que codifica el ligando CD40 de los linfocitos T que participa en la activación de los linfocitos B. No se produce el cambio de isotipo. Producen concentraciones elevadas de IgM y carencia de IgG, IgA e IgE.

1.4. Anomalías en Fagocitos y Linfocitos Tc

Resultado de deficiencias en otras células: Fagocitos, neutrófilos, linfocitos citolíticos naturales. Afectan a: Habilidad para destruir microorganismos y capacidad para interaccionar con otras células. A. Anomalías que interfieren en la capacidad de destruir microbios: Enfermedad granulomatosa crónica (EGC): Falta de enzimas y bactericidas ROS para la degradación de microorganismos. Síndrome de Chédiak-Higashi: Concentraciones de enzimas y bactericidas normales. Defecto en la membrana de los orgánulos que impide la fusión de los lisosomas con los fagosomas. Deficiencia del receptor de INF-γ: Al que responden las células fagocíticas. B. Anomalías que inhiben la función de las células accesorias y la capacidad de migración e interacción con otros tipos celulares: Deficiencia de adhesión leucocitaria y de fagocitos, no migran ni se activan. Aumentan la susceptibilidad a infecciones recurrentes.

1.5. Anomalías en el Sistema del Complemento

Afectan a respuestas innatas y adaptativas. Debidas a anomalías genéticas que codifican componentes o enzimas. A. Anomalías en la vía alternativa y la vía de las lectinas: Aumento de la sensibilidad a la infección. La deficiencia de C1, C2 y C4 disminuye la capacidad de eliminar inmunocomplejos, aumentando el riesgo de hipersensibilidad de tipo III y lesiones. B. Anomalías en la vía clásica: No hay aumento de la sensibilidad a la infección, excepto las causadas por bacterias encapsuladas, ya que requieren la actuación del complemento, anticuerpos y neutrófilos a la vez. Deficiencia de C3: Componente común a las tres vías, su deficiencia causa infecciones recurrentes y enfermedades por inmunocomplejos. Deficiencia de componentes reguladores: Provocan angioedema hereditario con episodios inflamatorios. La baja concentración del inhibidor de C1 hace imposible controlar la vía clásica de activación.

2. Inmunodeficiencias Secundarias

Causas ambientales. Se originan en cualquier etapa de la vida. Factores que inducen inmunodeficiencias secundarias: 2.1 Secuelas fisiológicas, estado de salud: Pueden afectar a la respuesta inmunitaria. Estrés y desnutrición. Mayor susceptibilidad a infecciones. 2.2 Tratamiento terapéutico: Fármacos que disminuyen o suprimen accidental o intencionadamente la respuesta inmunitaria. Como: Trasplante, tratamiento inmunosupresor, tratamiento oncológico, tratamiento de enfermedades autoinmunes, tratamiento para minimizar los efectos negativos de la respuesta inmunitaria. Mayor susceptibilidad a infecciones. 2.3 Infecciones: Se producen cuando el microorganismo evade el sistema inmunitario, a veces produce inmunosupresión. Distintos mecanismos: 1. Bacterias que producen enzimas que degradan Ig y componentes del complemento a nivel local. 2. Bacterias y virus que impiden la producción de sustancias microbicidas por los fagocitos. 3. Infección de células inmunitarias (VIH). 4. Infección de células que no expresan moléculas MHC I ni MHC II (eritrocitos / Plasmodium). 5. Influencia sobre la diferenciación de linfocitos T a Th1 o Th2, aumenta el menos eficaz contra el patógeno. VIH (infección): Agente infeccioso muy mortal. Destruye los linfocitos T CD4+ produciendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Usa la molécula CD4 (linfocitos T, macrófagos y células dendríticas) para unirse a la célula junto con dos receptores de quimiocinas (CCR5 en macrófagos y células dendríticas y CXCR4 en linfocitos), esenciales en la infección. Puede afectar a linfocitos T CD8+ y monocitos cuando progresa la infección. Produce una disminución gradual de la respuesta humoral y celular, y un aumento de la sensibilidad a infecciones. Fármacos antirretrovirales: Inhibidores de la transcriptasa inversa, de análogos de nucleósidos, de la transcriptasa no nucleósidos, de la transcriptasa análogos de nucleótido, de la proteasa. Anticuerpos monoclonales anti-CCR5. Potenciadores sinérgicos: Inhibidores de la entrada, de la integrasa y de la adhesión. Resistencia natural al SIDA: Una mutación causa la disminución de los receptores CCR5 y CXCR4 (receptores de quimiocinas secundarios y esenciales en la infección), se dimerizan y no se unen al virus, por lo que la enfermedad tiene un progreso mucho más lento. 2.4 Cáncer.

3. Tratamiento de las Inmunodeficiencias

3.1 Reposición pasiva: Administración de los componentes del sistema inmunitario deficientes. Beneficios transitorios dado que lo administrado tiene una vida limitada. Administración de citocinas, enzimas o Ig. 3.2 Trasplante de médula ósea: Podría ser una cura permanente, es el tratamiento más eficaz. Contiene células madre de los componentes del sistema inmunitario. Problemas: El tejido trasplantado podría reaccionar contra el receptor. Posible enfermedad autoinmune (los linfocitos atacan a las células propias). 3.3 Ingeniería genética: Reemplazo de células defectuosas por reparadas. A. Reemplazo in vitro de genes defectuosos en cultivo celular. B. Infusión de células reparadas al paciente. Complicaciones: Tratamiento pasivo y periódico. Se debe repetir cuando las células mueren. Las células deben ser capaces de migrar, desarrollarse y llevar a cabo su función en el lugar adecuado. Posible formación de cáncer.

Cáncer

Origen: fallo del sistema inmunitario que no destruye la célula cancerosa. Las células cancerígenas no son propias del organismo, no expresan tanto MHC I. Definición: Acumulación de mutaciones en genes que afecta a células somáticas que proliferan de forma no controlada. Normalmente se inicia en una célula. Causas: Inducido o accidental. Agentes químicos e ionizantes. Errores en la duplicación del ADN. Interacción de agentes virales con el genoma. Error en la reparación del ADN.

Genes Relacionados con el Cáncer

• Genes inductores: Regulan la proliferación celular, presentes y funcionales en todas las células normales. Se denominan protooncogenes cuando no tienen actividad y oncogenes cuando se activan. Si se sobreexpresan, se forman tumores.
• Genes supresores (p54): Inducen mutaciones que producen la pérdida de la capacidad proliferativa de las células. A diferencia de los inductores, están activos y evitan el crecimiento incontrolado. Si se pierden, se generan tumores.
• Genes reguladores de la apoptosis: Mecanismo de eliminación de células anómalas, si no funcionan, se generan neoplasias.
• Genes reparadores del ADN.

Teoría de la Vigilancia Inmunológica

Existe un mecanismo que permite evitar el cáncer. Postulada por Burnet: Las células tumorales expresan antígenos específicos (anómalos, no propios) que son reconocidos por el sistema inmunitario y este las destruye. Evidencias que confirman la hipótesis: Se observan macrófagos y linfocitos en células tumorales. Relación entre el desarrollo del cáncer y el estado funcional del sistema inmunitario, siendo mayor en estados de inmunodeficiencia. En pacientes con cáncer se observan linfocitos T CD8 citotóxicos al tumor.

Mecanismos Efectores Antitumorales

1. Acción antitumoral de los linfocitos T: Los CD4 producen citocinas que controlan la extensión y los CD8 son citotóxicos a las células tumorales.
2. Acción antitumoral de las células NK: Reconocen y destruyen células tumorales.
3. Acción antitumoral de los macrófagos: Inhiben la proliferación y fagocitan.
4. Acción antitumoral de los mediadores solubles de la respuesta inmunitaria: Inhiben la proliferación de las células tumorales. Los más efectivos: INF-γ, IL-2 y TNF.

Antígenos Tumorales

Cuyos genes sufren mutaciones que afectan a la estructura del antígeno. Se dividen en dos grupos: 1. Antígenos específicos de tumores (TSA): Solo aparecen en tumores. 2. Antígenos asociados a tumores (TAA): Componentes celulares sobreexpresados. Antígenos de origen viral: específicos del virus inductor del tumor. Antígenos procedentes de la reactivación de genes embrionarios. Proteínas oncogénicas. Idiotipos. El idiotipo de Ig de linfocitos B e Ig del TCR de linfocitos T son TAA.

Mecanismos de Evasión de la Respuesta Inmune

El sistema inmunitario falla y la célula prolifera. 1. Ignorancia de los antígenos tumorales: No se presentan al sistema inmunitario o están ocultos. 2. Baja inmunogenicidad: El descenso de moléculas HLA en las células tumorales dificulta el reconocimiento por los linfocitos CD8. 3. Supresión de la respuesta inmunitaria inducida por el tumor: Las células tumorales producen IL-10 e inmunocomplejos que inhiben la respuesta inmunitaria. 4. Inducción de tolerancia por el tumor: No se genera respuesta. 5. Sobreexpresión de FASL por las células tumorales: Induce la apoptosis de las células del sistema inmunitario que intentan reconocerlas.

Aspectos Inmunológicos de la Metástasis

Aparece una célula dentro de la masa de células tumorales capaz de atravesar la membrana basal y entrar a la circulación. Viaja por el torrente y se sitúa en otro órgano o tejido donde prolifera. Posibilidades: 1. Que la metástasis se desarrolle junto con una respuesta inmunitaria inefectiva. 2. Que la célula metastásica sea diferente de la masa original. Inmunoterapia: Potencia la respuesta inmunitaria frente a las células tumorales. Activación inespecífica del sistema inmunitario. Uso de citocinas (IL-2) y anticuerpos monoclonales. Uso de vacunas con virus que contienen células tumorales modificadas. Terapia génica introduciendo genes que regulan la célula tumoral. Con células dendríticas que presentan péptidos sintéticos similares al tumor.

Autoinmunidad

Crónica. Respuesta inmunitaria adaptativa contra un antígeno propio, se denominan células autorreactivas. La respuesta inmunitaria innata no es importante, solo actúa si es activada por linfocitos T o Ig. Mecanismo de control: Tolerancia (anergia) a las células propias. Origen: Si desaparece la tolerancia, aparece una enfermedad autoinmune crónica, no es un fallo general en el mecanismo de tolerancia, sino solo una respuesta ante ciertos autoantígenos. Criterios que definen las enfermedades autoinmunes: Presencia en sangre y tejido afectado de autoanticuerpos frente a autoantígenos. Infiltrados de linfocitos en tejidos afectados. Enfermedad de base autoinmune asociada. Mejoría con inmunosupresores. Rechazo trasplante acelerado.

Ruptura de la Autotolerancia

Provoca problemas autoinmunes debido a la presencia de células autorreactivas. No es un fallo general en el mecanismo de tolerancia, sino solo una respuesta ante ciertos autoantígenos. La mayor parte se inician con la activación de linfocitos Th autorreactivos. Causas: Desconocidas. Las infecciones pueden ser un factor ambiental desencadenante, ya que rompen la tolerancia periférica, no central. Influencia de las infecciones: 1. Mimetismo estructural: Similitud entre antígenos microbianos y autoantígenos (reacciones cruzadas). 2. La bacteria actúa como portadora de un antígeno propio y los linfocitos B lo reconocen como extraño. 3. Pérdida de tolerancia por activación de los linfocitos mediante productos microbianos. 4. Infección y traumatismo pueden liberar antígenos ocultos. 5. Pueden activar linfocitos T autorreactivos mediante la expresión de MHC II, citocinas o CPA.

Predisposición Genética

La mayoría son poligénicas, muchos genes que actúan en conjunto. Herencia no mendeliana, existen variantes alélicas. Los genes más frecuentes son los que codifican MHC.

Clasificación de la Autoinmunidad

1. Clasificación clínica: Órgano-específicas (antígenos de tejido concreto). Órgano-inespecífica (antígenos sistémicos). 2. Mecanismo de hipersensibilidad que genera el daño: 2.0 Reacciones mediadas por IgE (Tipo I): no tienen un papel importante en la autoinmunidad.

2.1 Reacciones Autoinmunitarias Mediadas por Anticuerpos (Tipo II)

Las reacciones de tipo II o citotóxicas se producen por anticuerpos de tipo IgG o IgM específicos para antígenos propios de la superficie y la matriz celular. Anemia hemolítica autoinmune: Anticuerpos contra antígenos de la superficie de los glóbulos rojos. Púrpura trombocitopénica autoinmune: autoanticuerpos anti-CD41a (integrina plaquetaria). Trombopenia y hemorragia. Enfermedad de Graves: autoanticuerpos que activan el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), provoca hipertiroidismo. Anemia perniciosa: Déficit de B12 como consecuencia de la producción de anticuerpos contra el factor intrínseco (proteína encargada de su absorción). Defecto en la maduración de los glóbulos rojos. Síndrome de Goodpasture: Anticuerpos frente a fibras de colágeno de la membrana basal del glomérulo renal (glomerulonefritis) y pulmones (hemorragias pulmonares).

2.2 Reacciones Autoinmunitarias Mediadas por Inmunocomplejos (Tipo III)

Formados con antígenos solubles. Si se concentran muchos, se depositan en los glomérulos renales y los vasos pequeños, causando inflamación (nefritis, vasculitis, artritis). Lupus eritematoso.

2.3 Reacciones Autoinmunitarias Mediadas por Linfocitos T (Tipo IV)

Por linfocitos T autorreactivos.

Esclerosis múltiple: Linfocitos T específicos para la proteína básica de la mielina de los axones neuronales = desmielinización y déficit neurológico. Artritis reumatoide: Por presencia de autoanticuerpos, deposición de inmunocomplejos y participación de linfocitos T CD4+ autorreactivos a autoantígenos de las articulaciones. Provoca la liberación de citocinas inflamatorias.

Tratamiento de la Autoinmunidad

Muchos de por vida. Terapias inmunosupresoras: Intentan bloquear la respuesta adaptativa mediante el bloqueo de la proliferación de linfocitos T (inhiben la síntesis de IL-2) que no reconocen el autoantígeno. Problema: Incrementan el riesgo de infecciones oportunistas y cáncer. Descripción de fármacos inmunosupresores: Según el mecanismo de acción: 1. Inhiben la activación de las células T: Evitan la respuesta adaptativa al autoantígeno. Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus. 2. Inhibidores de la síntesis de ADN y ARN y de la división celular: Azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida. 3. Corticosteroides: suprimen la inflamación causada por citocinas. 4. Anticuerpos monoclonales: bloquean interleucinas o el factor de necrosis tumoral. Basiliximab, muromonab. 5. Fármacos que actúan sobre el factor estimulante de colonias: Filgastrim, pegfilgastrim, molgramostin. Enfermedad-fármaco: Pacientes trasplantados: combinación de fármacos: ciclosporina, azatioprina y prednisolona. Azatioprina: artritis reumatoide, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa. Ciclosporina: psoriasis, miastenia grave. Sirolimus: rechazo de trasplante de riñón y psoriasis.

Excesos de la Inmunidad

Las respuestas inmunitarias desmesuradas o poco adecuadas algunas veces generan una agresión tisular de gravedad variable como resultado de la exposición prolongada o repetitiva a un antígeno.

Reacciones de Hipersensibilidad

Lesión celular: Debido a la liberación de sustancias químicas que atraen y activan células y moléculas  INFLAMACIÓN.

4 tipos de reacciones:

• 3 dependientes de la interacción Ag-Ac
• 1 independiente de AC implica respuestas celulares.

1) Reacción de Hipersensibilidad Tipo I

Hipersensibilidad inmediata / alergia / atopia

Muy rápidas (minutos)

Asma, alergias, anafilaxia

Siempre implica la desgranulación de basófilos y mastocitos mediada por Ig E.

2) Reacción de Hipersensibilidad de Tipo II

Hipersensibilidad citotóxica

Anemia hemolítica autoinmunitaria

Se desencadena por la unión de un Ac a la membrana celular o a la matriz extracelular.

IgM o IgG / complemento

3) Reacción de Hipersensibilidad Tipo III

Enfermedad provocada por inmunocomplejos

Lupus eritematoso sistémico -Reacción de Arthus

Suponen la interacción de los Ac con moléculas solubles dando lugar a complejos solubles Ag-Ac que se depositan en los tejidos

4) Reacción de Hipersensibilidad Tipo IV

Hipersensibilidad celular

Dermatitis de contacto, tuberculosis, rechazo crónico del injerto.

Las células del sistema inmunitario atacan a las propias células en ausencia de Ac.

De forma ocasional incluye respuesta T citotóxica.

Hipersensibilidad Tipo I

Alergias / RH inmediata

Minutos / horas tras exposición al antígeno

IgE frente Ag ambientales "inocuos" (ALÉRGENOS).

IgE + receptores Fc (FcR o CD23) de mastocitos y basófilos.

Los complejos IgE-CD23 actúan como receptores celulares de superficie específicos de Ag.

Entrecruzamiento IgE  señales intracelulares vía CD23  Desgranulación de mastocitos y basófilos  liberación aminas vasoactivas (HISTAMINA).

Histamina y mediadores inflamatorios pérdida uniones células -endotelio vascular = vasodilactación

Aumento permeabilidad vascular  acumulación de líquido en los tejidos = EDEMA.

Histamina  contracción musculatura lisa paredes arterias y arteriolas = VASOCONSTRICCIÓN

OBJETIVO: acelerar la distribución de los líquidos desde la parte central del cuerpo hacia los tejidos periféricos.

Dos tipos de reacciones:

• Locales
• Sistémicas

A. Reacciones Locales

Más pronunciadas en las vías respiratorias., paredes del tubo digestivo y la piel  Tejidos donde se acumulan los mastocitos

Lugares afectados  dónde se acumula el antígeno

Antígenos que entran por inhalación = Se acumulan en los tejidos nasofaríngeos y bronquial.

La vasodilatación y la contracción de la musculatura lisa aumentan la producción de moco y la constricción de las vías respiratorias.

Asma

Obstrucción reversible de las vías respiratorias por liberación de mediadores inflamatorios por los mastocitos.

Pérdida de uniones en el epitelio bronquial -> aumento de permeabilidad capilar -> contracción espástica musculatura lisa que rodea los bronquios.

Disminución temporal de la luz bronquial = insuficiencia respiratoria.

Los broncoespasmos pueden estar provocados por estímulos no inmunitarios (frío, ejercicio...).

Enfermedad crónica más frecuente en la infancia (5% de los niños).

En general es de origen alérgico.

Alérgenos más frecuentes: ácaros del polvo y polen de gramíneas.

Broncodilatadores beta2 agonistas: Los más usados.

albuterol o salbutamol, bitolterol, pirbutero,y terbutalina

Medicamentos de "rescate" para aliviar los ataques de asma.

B. Reacciones Sistémicas

A veces, el Ag puede extenderse por el sistema circulatorio induciendo una inflamación sistémica.

Anafilaxia

Liberación rápida de aminas vasoactivas por mastocitos y basófilos y citocinas -constricción musculatura lisa vascular y vasodilatación del endotelio capilar.

Disminución presión sanguínea  choque vascular.

+ Contracción musculatura lisa del diafragma y de las vías respiratorias  dificultades respiratorias.

Hipersensibilidad Tipo II

Interacción anticuerpo (IgM o IgG pero no IgE) con membranas celulares o matriz.

Supone un cambio conformacional de la porción Fc de las moléculas de los Ac.

El complemento también puede participar.

Los antígenos pueden ser intrínsecos a la membrana celular o a la matriz o moléculas exógenas (metabolitos de fármacos que se absorben en la membrana).

1. Interacción del Ac con las células
2. Interacción del Ac con la matriz

A. Interacción Ac-Células

Unión Ac (IgM o IgG) a epítopos de las superficies celulares o de matriz  cambio conformacional de la porción Fc.

FcR celulares y el complemento reconocen el cambio conformacional de la porción Fc del Ac.

Diferentes inmunitarios mecanismos

DIANA: lugar o lugares donde se han unido los Ac.

A.1 Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos

Independiente del complemento.

Requiere cooperación de leucocitos.

EL FcR expresado en el linfocitos NK, macrófagos o eosinófilos (reconoce y se une al Ac modificado haciendo que libere los gránulos (perforina)  lisis célula recubierta de Ac (IgM o IgG).

A.2 El Complemento

Activación del complemento por Ac IgM o IgG  C3b y C4b.

Depositados sobre superficie o matriz de células recubiertas de Ac (opsoninas).

Fagocitos reconocen a los Ac (fcR) y a los componentes del complemento (R del complemento)

Ac y Complemento  opsoninas.

A.3 Anticuerpos del Grupo Sanguíneo

Hipersensibilidad tipo II.

Las anemias hemolíticas pueden ser el resultado de la unión de Ac IgM a estructuras de carbohidratos en los eritrocitos (especialmente Ac anti-A y anti-B).

Fagocitosis del eritrocito y lisis inmediata en presencia del complemento.

Los Ac IgG dirigidos contra proteínas de los eritrocitos (factor Rh) no activan el complemento, los eritrocitos son destruidos por fagocitosis.

B. Interacción Ac-Matriz Extracelular

Ac unido a proteínas de la matriz  *vía clásica del complemento  anafilotoxinas (C5a, C4a, C3a).

Reclutan neutrófilos y monocitos.

*FCR por Ac  liberación de ROS  Inflamación

C. Destrucción de la Función Celular Mediada por Anticuerpos

Ac unión a receptores de superficie celular sin activar el complemento o los FcR.

Bloquea la unión R-ligando natural.

Interacción Ac- receptor  estimulación o inhibición. Transducción de la señal a partir del receptor (miastenia grave, diabetes por resistencia a la insulina)

Hipersensibilidad Tipo III

Los complejos de Ag-Ac circulantes pueden originar la inflamación de los lugares donde se acumulan y a menudo provocan inflamación de los vasos sanguíneos (VASCULITIS).

Los inmunocomplejos pueden producir lesiones como resultado de su interacción con:

• Ag exógenos (virus, bacterias, proteínas)
• Ag endógenos (proteínas séricas).

Las reacciones de tipo III pueden llevarse a cabo a dos niveles:

• Local
• Sistémico

A. Reacciones Locales

Reacciones de ARTHUS.

Vasculitis agudas por inmunocomplejos

Resultado = Necrosis tisular

Activación en 4-6 h tras introducción intradérmica de una pequeña cantidad de antígeno.

Ac  grandes inmunoprecipitados  activación complemento  lesión inflamatoria edematosa local y dolorosa.

Vasculitis necrosante, abscesos no infecciosos.

B. Reacciones Sistémicas

Enfermedad del suero

Los complejos Ag-Ac se diseminan de forma amplia por todo el organismo.

Agregados grandes  Se eliminan rápidamente por fagocitosis  relativamente inocuos.

Agregados pequeños  Fagocitados en menor medida  Se mantienen más tiempo en circulación. Graves consecuencias patológicas.

B.1 Antígenos Exógenos

Antígenos administrados:

Grandes cantidades

Durante períodos prolongados en pequeñas cantidades

Inducen respuestas de Ac.

La presencia de Ag-Ac solubles inmovilizados a lo largo del endotelio activa el complemento y produce lesiones vasculares.

Los componentes del complemento (C5a, C4a y C3a) atraen a las células polimorfonucleadas al lugar de inflamación y, a su vez, estas células exacerban el daño vascular.

B.2 ANTÍGENOS ENDÓGENOS

Pueden inducir enfermedades por la formación y acumulación de inmunocomplejos.

A diferencia de los antígenos exógenos, los antígenos endógenos son los responsables de:

Exposición crónica

Inmunización crónica

Prolongada enfermedad por inmunocomplejos.

Las enfermedades autoinmunitarias muchas veces vienen acompañadas por síntomas relacionados con la formación y acumulación de inmunocomplejos.

Ejemplo: LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (50 casos anuales/ millón de habitantes, incidencia 8x mujeres.

Producen Ac contra muchos Ag endógenos, los inmunocomplejos se depositan en el lecho vascular y desencadenan vasculitis.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

Se generan como consecuencia de una inflamación iniciada por los linfocitos T.

No implican la participación de Ac.

Los linfocitos TCD4+ pueden sensibilizarse y responder a antígenos aplicados por vía tópica (DC) o por inyección (DTH).

Los linfocitos TCD8+ pueden interaccionar con los antígenos sobre la superficie celular y causar directamente la lisis de estas células (actuar como citotóxicos).

A DERMATITIS DE CONTACTO

A través de la epidermis se pueden absorber sustancias químicas reactivas que pueden reaccionar y unirse a las proteínas presentes.

Entre las sustancias potencialmente sensibilizadoras por contacto están:

Productos químicos sintéticos

Productos vegetales

Metales (níquel)

Generalmente son demasiado pequeñas (10.000>

Por ello, interaccionan con proteínas propias formando neoantígenos o neoepítopos inmunogénicos.  HAPTENOS

Normalmente:

1° contacto  Sin incidentes pero sensibiliza al SI

7 o más días  Si hay reexposición o exposición crónica desencadena una inflamación local en la dermis.

Síntomas clínicos normalmente aparecen 24-72 h después de la reexposición.

1. Unión covalente sensibilizador-proteína

2. Fagocitosis

3. Presentación de antígeno por células dendríticas (MHC II)

4. Linfocitos TCd4+ del foco se activan y secretan quimiocinas y citocinas (IFN-) que inducen la hipersensibilidad tipo IV.

B. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

La respuesta DTH se da en personas sensibilizadas tras el reencuentro con un antígeno por una vía no tópica.

En general son estimuladas por parásitos intracelulares como algunas bacterias (Mycobactgerium tuberculosisi o M. leprae), protozoos (Leishmania), hongos (Candida albicans) y virus (paramixovirus).

Las respuestas DTH aparecen tras la reexposición al Ag estimulador.

La reexposición debe producirse como mínimo 1 semana después del encuentro inicial con el antígeno.

Son retardadas se producen 24-8¡72 h después de la reestimulación.

A diferencia de las DC no se limitan a la dermis, pueden darse en casi cualquier parte del cuerpo.

1. Proteínas u organismos intracelulares son fagocitodas por células dendríticas residentes y presentadas en moléculas MHC I.

2. Los linfocitos T CD4+ del foco reconocen el conjugado péptido-hapteno y secretan quimiocinas y citocinas.

3. Activación de células fagocíticas = Hepersensibilidad tipo IV

PRUEBA DÉRMICA DE MANTOUX

Inyección intradérmica de 5 unidades de tuberculina de un derivado de una proteína purificada en un volumen de 0,1 ml.

Inflamación en 48 -72 h debido a la infiltración celular.

Una respuesta positiva es un ejemplo de hipersensibilidad de tipo IV (DTH).

Indica un contacto previo con M. tuberculosis

C. CITOTOXICIDAD MEDIADA POR LINFOCITOS T

Reacciones de hipersensibilidad IV provocadas por linfocitos TCD8+.

Responden a reactivos químicos  haptenos  se unen a proteínas citoplasmáticas (proteasoma, ubiquitina).

Son presentados vía MHC I y sensibilizan y activan a linfocitos T citotóxicos.