Neurotransmisores: Síntesis, Receptores y Funciones

Acetilcolina

Neurotransmisor central y periférico. En la periferia, es el mensajero del Sistema Nervioso Vegetativo y de la placa neuromuscular.

Síntesis

La cantidad de ChAT (colina acetiltransferasa) no es un factor limitante, ya que su inhibición no reduce la síntesis. La disponibilidad de colina es el factor limitante de la síntesis de Ach (acetilcolina).

• Transportador plasmático de colina: 13 dominios intermembrana y dependiente de Na y Cl.
• Transportador vesicular de acetilcolina: 12 dominios intermembrana y diferente al anterior.

Los receptores de Ach pueden ser ionotrópicos y metabotrópicos.

Catecolaminas

Factores que controlan la síntesis

• Hidroxilación del aminoácido L-tirosina por TH (tirosina hidroxilasa).
• L-tirosina entra en el sistema nervioso por un transportador compartido con L-triptófano (precursor de la serotonina). Existe competición por el transportador entre los dos aminoácidos, determinada por la concentración de cada uno.
• El paso limitante es la TH.
• La concentración de catecolaminas en las terminales es constante a pesar del incremento de la actividad de las neuronas.
• Existe regulación por producto final por interacción de catecolaminas libres en el citosol con el lugar de unión del cofactor biopterina.

Transportadores vesiculares de monoaminas

Hay dos: VAMT1 y VAMT2.

• VAMT1 está en células cromafines de la médula adrenal.
• VAMT2 está en el Sistema Nervioso Central (SNC).

La reserpina bloquea el transporte vesicular interaccionando con VAMT2, causando el vaciamiento de las vesículas. La anfetamina incrementa la liberación de monoaminas favoreciendo la liberación no vesicular de monoaminas.

Noradrenalina

La NA (noradrenalina) está presente en el Sistema Nervioso Vegetativo y la A (adrenalina) en la médula adrenal (actúa como hormona). En el SNC, es importante en la activación del sistema nervioso y en situaciones de atención y estrés.

La NA formada en el interior permanece en la vesícula, junto con DAβOH (dopamina beta-hidroxilasa). El enzima puede estar soluble o asociado a la membrana interna de la vesícula. Cuando se libera NA, se libera el enzima soluble. La PNMT (feniletanolamina N-metiltransferasa) está en el citosol y en las células que forman adrenalina, la NA ha de salir de la vesícula, transformarse en A y volver a la vesícula.

Receptores adrenérgicos (todos metabotrópicos)

• Los receptores presinápticos (y también postsinápticos) son α2 (α2A).
• Los α1A: acoplados a fosfolipasa C, D, adenilato ciclasa y MAPK.
• Los α2: negativamente acoplados a adenilato ciclasa.
• Los β: positivamente acoplados a adenilato ciclasa.

Dopamina

Papel clave en:

• Control del comportamiento apetitivo y adicción a drogas.
• Esquizofrenia.
• Parkinson.

La tirosina y la L-DOPA se encuentran en el citosol, donde se forma la dopamina. Sin embargo, la DAβOH está en el interior de las vesículas. Por lo tanto, la DA ha de ser transportada al interior.

Receptores de dopamina

Existen 5 subtipos. Se agrupan en D1-like (D1 y D5) y D2-like (D2, D3, D4). De D2, existen formas larga y corta. Los receptores D2 y D3 son autorreceptores tanto del soma como de las terminales sinápticas, pero también se encuentran a nivel postsináptico. Existe interacción entre los receptores D1 y D2.

Proyecciones dopaminérgicas

Las neuronas dopaminérgicas proyectan a lugares más específicos que las de NA y serotonina, pero donde proyectan existe una amplia ramificación de las neuronas.

Funciones

Actividad motora

Parkinson. El bloqueo de la DA causa un bloqueo motor denominado catalepsia, que no implica sedación motora, ya que el individuo puede responder a estímulos aversivos.

Motivación y recompensa

Adicción a drogas. El sistema dopaminérgico es un sistema de alerta frente a estímulos relevantes: la liberación de dopamina en el núcleo accumbens ocurre cuando hay estímulos reforzadores positivos y frente al estrés, pero en este último caso es mayor en la corteza prefrontal. Participa en los efectos anhedónicos por abstinencia a drogas.

Relación con la esquizofrenia

Los antagonistas D2 son antipsicóticos.

Memoria (de trabajo) y aprendizaje (del miedo condicionado)

Serotonina

Implicada en la conducta y clave en patologías psiquiátricas como la depresión, los desórdenes obsesivo-compulsivos y la ansiedad.

Hay dos tipos de TPH (triptófano hidroxilasa): TPH1 (sintetiza serotonina en la periferia) y TPH2 (fundamental en el SNC).

GABA

Neurotransmisor inhibidor y el receptor GABA-A es clave para entender la acción de los ansiolíticos y otros fármacos.

Síntesis de GABA a partir de glutamato

La GAD (glutamato descarboxilasa) es la enzima responsable de la síntesis de GABA, que requiere piridoxal-fosfato como cofactor. Existen dos genes que codifican para GAD: GAD-65 y GAD-67 (con un 90% de homología).

Receptores GABA

Se encuentran en neuronas y en la glía. Hay tres subtipos de receptores: GABA-A, GABA-B y GABA-C.

• Los GABA-A y GABA-C son canales iónicos dependientes de ligando Cl-.
• Los GABA-B están acoplados a proteínas Gi/o.

GABA-A

Muscimol como agonista y bicuculina como antagonista.

GABA-B

Baclofeno como agonista y faclofeno como antagonista.

GABA-C

Insensibles a la bicuculina.

Los GABA-A median la inhibición postsináptica, mientras que los GABA-B median la inhibición pre- y postsináptica. Los GABA-A son los que median las sinapsis inhibidoras del SNC.

Los receptores GABA-A: descubrimiento de la regulación alostérica de un canal iónico dependiente de ligando

Las benzodiacepinas son ansiolíticos que interaccionan con los GABA-A.

¿Existen ligandos endógenos de las benzodiacepinas?

Hay análogos de las benzodiacepinas que se unen a los GABA-A y reducen los efectos del GABA sobre el canal Cl-, dando lugar a la denominación de agonistas inversos. No hay pruebas de que existan ligandos endógenos. Los ligandos endógenos pueden ser ansiolíticos o ansiogénicos, implicados en el estrés repetido.

Glutamato

Neurotransmisor estimulador por excelencia y con un papel en la memoria, el aprendizaje y los procesos neurodegenerativos causados por inflamación, isquemia y daños traumáticos al tejido nervioso.

Aminoácidos excitadores

La transmisión excitadora ligada a aminoácidos se centra en el L-glutamato, también en el L-aspartato (no se acumula en vesículas) y el ácido L-homocistéico. El NMDA es un agonista de los receptores de glutamato.

Transportadores vesiculares de glutamato

VGLUT1 y VGLUT2 se expresan de forma generalizada en diferentes poblaciones de neuronas, con una distribución separada. VGLUT3: localización limitada, se encuentra en neuronas y glía, y se expresa en neuronas glutamatérgicas (GABA, serotonina, acetilcolina).

Transportadores de membrana de glutamato

Hay cinco: EAAT1 hasta EAAT5.

• EAAT1 (equivalente a GLAST), EAAT2 (=GLT-1) y EAAT3 (=EAAC1).
• EAAT1 y 2 son gliales (los demás neuronales), responsables del 90% de la captación de glutamato y se expresan cuando la glía se cultiva con neuronas.
• De 3, 4 y 5, el más abundante es EAAT3, el EAAT4 está en la retina y el EAAT5 en las células de Purkinje.

Receptores de glutamato

Los receptores AMPA y NMDA están próximos en la membrana. La afinidad del glutamato es mayor por el NMDA que por el AMPA.