Granulación y Liofilización en la Industria Farmacéutica

Granulación

Granulación es una operación farmacéutica que consiste en la transformación de partículas de polvos en agregados sólidos de mayor tamaño denominados gránulos. El conjunto de gránulos resultante de este proceso es un granulado. Los gránulos presentan una porosidad, un tamaño previamente establecido y una forma cilíndrica o esferoidal. El granulado puede constituir en sí mismo una forma farmacéutica. También puede servir como estado intermedio en la elaboración de otras formas farmacéuticas: comprimidos, cápsulas rígidas, sobres.

Objetivos

• Obtener un material con muy buenas propiedades de flujo.
• Obtener una mezcla homogénea y estable de p.a y excipiente.
• Prevenir la segregación de los componentes de la mezcla de polvo.

Si los gránulos tienen tamaños distintos:

• Volúmenes iguales pueden contener gránulos de pesos diferentes.
• Distribución irregular del contenido del fármaco.

Ventajas

• La granulación mejora las propiedades de compactación.
• La granulación de los materiales tóxicos reduce el riesgo que se asocia a la generación de polvo tóxico que puede surgir cuando se manipula el polvo.
• Los materiales que son ligeramente higroscópicos pueden adherirse para formar una pasta si se almacenan en forma de polvo.
• Los gránulos, al ser más densos que la mezcla de polvo original, ocupan menos volumen por unidad de peso.

Métodos de Granulación

La preparación de un granulado puede hacerse por vía húmeda o por vía seca o compactación según se emplee o no un disolvente.

Granulación por Vía Húmeda

Es aquella en la que se incorpora a la masa pulverulenta que se desea granular, una sustancia aglutinante disuelta o suspendida en un líquido. En la mayoría de los casos, este líquido es el agua, aunque excepcionalmente puede emplearse un disolvente orgánico como el alcohol. Como sustancias aglutinantes se pueden utilizar: almidón, gelatina y otros.

Se realizan varias fases:

Mezcla de Componentes

El p.a se mezcla con las distintas sustancias que lo acompañan (excipientes, 1 o varios).

Humectación y Amasado del Polvo Mezclado

Consiste en la incorporación poco a poco de la solución aglutinante sobre la mezcla de polvos y su distribución homogénea por toda la masa (amasado o malaxación).

Granulación del Polvo Humectado

La granulación propiamente dicha consiste en someter la masa humectada a una presión que la obliga a pasar a través de una superficie perforada o tamiz de una abertura de malla determinada, con lo que se obtienen pequeños cilindros de diámetro uniforme.

Desecación

Tiene por objeto eliminar el líquido añadido durante el amasado. Frecuentemente la desecación se realiza por calor en estufas o armarios desecadores.

Tamización

Una vez seco el granulado, se somete a una tamización con objeto de obtener el tamaño de gránulo deseado. La operación se realiza o bien en un granulador oscilante o en una serie de tamices con aberturas de malla de mayor a menor.

Granulación por Vía Seca o Compactación

Este método es menos utilizado que la granulación por vía húmeda. Se recurre a él cuando alguno de los componentes a granular se degrada por la humedad, no soportan la temperatura de secado o es excesivamente soluble en los líquidos de humectación.

Se realiza por varias fases:

Mezclado

Se mezcla el p.a con el diluyente (sustancias que acompañan al p.a) y, si fuera necesario, un aglutinante en seco y un lubricante (1 o varios excipientes).

Fragmentación

Tanto los precomprimidos como las placas obtenidas en la etapa anterior deben dividirse en trozos o fragmentos para poder posteriormente realizar la granulación sin dificultades.

Granulación - Tamización

Los fragmentos obtenidos se granularán mecánicamente en una granuladora oscilante o manualmente frotándolos sobre la malla de un tamiz. En ambos casos se utilizarán tamices de abertura de malla progresivamente de mayor a menor hasta conseguir el tamaño de gránulo deseado.

Tipos de Granulados

Los granulados son preparaciones constituidas por agregados sólidos y secos de partículas de polvo. Los granulados están destinados a la administración por vía oral. Los granulados contienen uno o más p.a.

Los granulados se presentan en:

• Unidosis: se utilizan 1 vez (vial, sobre).
• Multidosis: para utilizar varias veces. Cada dosis de una preparación multidosis se administra mediante un dispositivo de medida.

En los granulados de unidosis, cada dosis es individual.

Se pueden distinguir varios tipos de granulados:

Granulados Efervescentes

Son granulados no recubiertos que contienen sustancias ácidas y carbonatos, generalmente, que cuando reaccionan en presencia de agua liberan dióxido de carbono. Están destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administración.

Liofilización

La liofilización es una técnica de desecación de un sólido que contiene disolvente, generalmente agua, que es congelada y más tarde eliminada por sublimación a través de un sistema de vacío.

Sólido-líquido = fusión
Líquido-sólido = solidificación
Líquido-gas = evaporación
Gas-líquido = condensación
Gas-sólido = sublimación inversa
Sólido-gas = sublimación

Se realiza a baja temperatura y presión reducida.

Características

• Permite la conservación del sólido con sus características originales sin transformarlo.
• El producto resultante es un polvo liofilizado poroso.
• El polvo liofilizado debe ser reconstituido con un líquido, generalmente agua, en el momento de su utilización.

Aplicaciones

• Para productos medicamentosos que sean termolábiles, volátiles a las temperaturas empleadas en la desecación por calor o que alteren algunas de sus características organolépticas. Ej: antibióticos (olor, sabor).
• Conservación de cepas bacterianas (se reconstituyen en el momento de ser utilizadas).
• En alimentación.
• Conservación de injertos de origen animal (bancos de tejidos humanos).

Etapas de Liofilización

Congelación (debe ser rápida)

La temperatura a la cual congela toda la masa se llama temperatura de eutexia. Se debe trabajar por debajo de esa temperatura para asegurarnos que no van a aparecer venas líquidas que alteran la estructura del producto.

Sublimación

Es necesario aportar al sistema calorías suficientes para llevar a cabo el proceso con rapidez, sin descongelar el producto.

Eliminación del Vapor

El vapor de agua se elimina por condensación aplicando frío. Se realiza en el condensador que tiene una temperatura inferior a la cámara de sublimación.

Desecación Secundaria

Se realiza en los casos en el que la muestra contiene todavía algo de agua. Manteniendo la presión reducida, se eleva la temperatura por encima de 0ºC pero sin llegar a una temperatura que pueda degradar el producto. En este momento finaliza la liofilización.

Control del Proceso

Todas las etapas del proceso deben ser controladas con indicadores de presión, de temperatura y medidores de flujo de vapor de agua.

Equipo de Liofilización

Liofilizador - Componentes

• Cámara de liofilización: donde se produce la congelación.
• Cámara de condensación: Tiene una temperatura y tensión de vapor inferior a la cámara anterior. El vapor producido en la cámara de liofilización pasa a la cámara de condensación.
• Compresor - Condensador - Sistema de bombeo - Sistema frigorífico - Equipo de control de temperatura y presión.

Control de la Liofilización

Grado de Humedad Residual

Se debe comprobar que el principio activo no se ha alterado, así como el grado de humedad residual, ya que de eso depende la correcta conservación del producto. El grado de humedad residual debe ser inferior al 0,5%. Se debe indicar el método utilizado para determinar el grado de humedad: gravimétrico, volumétrico o químico.

El primer caso se trata de sustancias insolubles en agua y el segundo de sustancias solubles en agua.

Si ponemos agua y una pequeña cantidad de sustancia sólida, se observa que poco a poco la sustancia sólida desaparece. Este fenómeno se llama difusión y permite lograr una dispersión. Una dispersión es la difusión de una sustancia en el seno de la otra. En las dispersiones aparecen 2 componentes:

• La fase dispersa: que son las partículas de una sustancia que por la fuerza de difusión se introducen en el seno de la otra.
• La fase dispersante: es la que está en mayor cantidad (agua).

Un Sistema Disperso

Es aquel formado por dos o más fases:

• La fase interna: que es la que se encuentra en menor proporción, se encuentra dispersa en la fase externa que es mayoritaria (fase dispersante).

Clasificación

Sistema Homogéneo

La sustancia en menor proporción se disuelve completamente.

Sistema Heterogéneo

Se diferencian claramente las diferentes sustancias (emulsiones).

Sistemas Homogéneos

Soluciones Verdaderas

Son sistemas homogéneos formados por 2 o más componentes. Poseen las siguientes propiedades:

• Ausencia de sedimentación o separación.
• Homogeneidad.

La fase dispersa

Se llama soluto y sus partículas no pueden observarse a simple vista ni al microscopio ni al ultramicroscopio. Los componentes (soluto) no se pueden separar ni por filtración, solamente por destilación o cristalización.

La fase dispersante

Se llama disolvente. Las características son:

• Es una mezcla homogénea.
• Las sustancias dispersas se encuentran en estado de división molecular o iónico.
• No posee una composición cuantitativa definida.
• Sus componentes solo pueden separarse mediante cambios de estado de agregación.

Dispersiones Coloidales

Las partículas de la fase dispersa son muy pequeñas, no son retenidas por los filtros corrientes. Las dispersiones coloidales son transparentes como las soluciones verdaderas pero, a diferencia de ellas, no son ópticamente vacías, se pueden observar al ultramicroscopio. Si se hace incidir un rayo de luz sobre una dispersión coloidal, este es reflejado y refractado por las partículas coloidales, lo que permite observar la trayectoria del haz de luz. Este fenómeno se denomina efecto Tyndall. Son ejemplos de dispersiones coloidales la gelatina, cloruro férrico en agua.

Dispersiones Finas

Desde 0,1 µm hasta agrupaciones moleculares. Suspensiones y emulsiones. Debido a su mayor tamaño, las partículas de la fase dispersa se hallan simplemente en suspensión en el líquido que es la fase dispersante y acaban por sedimentar después de cierto reposo. Ej: arena agitada con agua, harina en agua (sedimenta más lentamente).

Por Filtración

Las partículas dispersas finas se hallan formadas por dos líquidos que se denominan emulsiones. Ej: aceite y agua.