Farmacología
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Farmacologia
se define como aquella ciencia encargada del estudio de las interacciones de los Fármacos con los Sistemas Vivientes y las consecuencias de estas interacciones.
Fármaco
Es cualquier sustancia química natural o sintética, simple o compuesta, capaz de producir una alteración funcional en los seres vivientes.
Cuando esta sustancia química produce una alteración funcional favorable para el organismo, hablamos de Medicamento o Remedio.
En cambio, aquellas que ejercen una acción desfavorable para el funcionamiento del organismo, se denominan Tóxicos o Venenos.
Por lo tanto, dependiendo de la dosis, de la forma y de la circunstancia en que se administre un fármaco, éste puede actuar como Medicamento o Tóxico.
Droga
Aunque corrientemente se usa como sinónimo de Fármaco o Medicamento como también para referirse a sustancias cuyo uso es ilícito; en el sentido estricto de la palabra corresponde a un producto natural, poco elaborado que cumple con los requisitos de Fármaco.
Ejemplo: el Opio, del cual se extrae la Morfina.
Para que un Fármaco pueda producir esta alteración funcional es necesario que este Fármaco alcance una concentración adecuada en aquel lugar del organismo donde actúa o Sitio de acción, el cual puede estar localizado en el Efector o lejos de él.
Efector
Es aquel componente celular, célula, tejido u órgano en el que se observa el Efecto Farmacológico, que corresponde al resultado final de la serie de cambios bioquímicos y / o biofísicos iniciados por el fármaco.
Esta alteración funcional se realiza a través de uno o más de los siguientes procesos:
1. Terapia de reemplazo: que consiste en la administración de una sustancia fisiológica por insuficiencia de ella en el organismo.
Ejemplo: administración de Glucocorticoides en insuficiencia suprarrenal.
2. Provocando la liberación de alguna sustancia fisiológica.
Ejemplo: uso de Sulfonilureas, que estimulan la liberación de Insulina.
3. Imitando la acción de un neurotransmisor fisiológico.
Ejemplo: Metacolina, que imita la acción de la Acetilcolina.
4. Inhibiendo la acción de un neurotransmisor fisiológico.
Ejemplo: Atropina, que inhibe la acción de Acetilcolina.
5. Administrando un antimetabolito.
Antimetabolitos son análogos estructurales de metabolitos fisiológicos capaces de producir deficiencia de ese metabolito fisiológico en un sistema biológico.
Ejemplo: administración de Análogos de Purina en el tratamiento del cáncer.
6. Provocando antagonismo químico.
Ejemplo: administración de Antiácidos para combatir la hiperacidez gástrica.
7. Alterando las propiedades físico-químicas del medio en un área determinada.
Ejemplo: Diuréticos Osmóticos, que aumentan la diuresis aumentando la presión osmótica del filtrado glomerular.
MECANISMOS DE ACCION FARMACOLOGICA
Fármacos inespecíficos:- Se administran en altas dosis (del orden de gramos) para producir un efecto farmacológico.
- No existe una relación entre la estructura química del fármaco y su actividad farmacológica.
- Ejercen su efecto por medios físicos y / o químicos, ya sea, a nivel extracelular (Antiácidos), o bien, a nivel celular (Diuréticos Osmóticos).
Fármacos específicos:
- Se administran en bajas dosis (del orden de mg o mcg) para producir un efecto farmacológico.
- Presentan una relación notable entre la estructura química del fármaco y su actividad farmacológica. Se demuestra por los cambios del efecto farmacológico al modificar radicales de la molécula del fármaco.
Además, su efecto farmacológico puede ser bloqueado selectivamente por análogos estructurales de la molécula.
También se observa marcada diferencia entre sus estereoisómeros.
- Ejercen su efecto farmacológico al interactuar con componentes especializados de la célula que denominaremos Receptores Farmacológicos.
ASPECTOS CUANTITATIVOS DE LA INTERACCION FARMACO – RECEPTOR.
Introducción a las teorías
El concepto de receptor farmacológico fue primeramente introducido por Langley (1905) quien estudiando a acción de la Nicotina en músculo estriado de batracio observó que la contracción del músculo se producía sólo cuando este compuesto era aplicado en determinadas áreas de la superficie muscular. A raíz de estas experiencias postuló la existencia de “Sustancias Receptivas” en aquellas regiones.
El término receptor farmacológico fue acuñado por Erlich (1913) cuando trabajando con colorantes en microorganismos, observó que algunas células se teñían en diferentes formas y con distinta intensidad. Estas observaciones le sugirieron la posibilidad de desarrollar una teoría general para explicar la acción selectiva del fármaco.
En resumen, con respecto a la interacción fármaco – receptor y producción del efecto farmacológico, debemos considerar: la concentración del fármaco, el receptor específico (sistema discriminador), el acoplamiento FR-EFECTO o Sistema Amplificador, y finalmente el sistema efector que nos dará la señal de salida.
TEORIA CLASICA, TEORIA DE LA OCUPACION DE LOS RECEPTORES O TEORIA DE CLARK.
Basado en la similitud de la relación Sustrato – Enzima de Michaelis Menten, Clark elaboró en 1926 un modelo matemático basado en los siguientes postulados:
k1
------>
[S] + [E] [SE] -----> P
<>
k2
k1
------>
[F] + [R] [FR] ----->-----> -----> -----> P
<>
k2
1. La unión del fármaco con el receptor provoca una alteración en la función de la célula y esta alteración va a perdurar mientras el fármaco permanezca unido al receptor. El resultado final de esta alteración será el Efecto farmacológico.
2. La unión del Fármaco al Receptor es esencialmente reversible.
3. Todos los receptores de un mismo tipo son idénticos e igualmente accesibles al Fármaco.
4. Esta interacción Fármaco – Receptor está regida por la Ley de Acción de Masas (“la magnitud de la reacción es proporcional al producto de la concentración de los reactantes”) y por lo tanto, en estado de equilibrio se tiene:
[F] [R] k1 = [FR] k2
[F] [R] k2
------------- = ------------- = KD
[FR] k1
KD = Constante de Disociación del Complejo Fármaco – Receptor.
Si designamos por RT el número total de Receptores, tenemos:
[RT] = [FR] + [R] => R = [RT] - [FR]
Reemplazando el valor de R en la ecuación (1) puedo obtener que:
[F] [R] [F] ([RT] - [FR])
------------- = KDÞ ------------- ----------------- = KD
[FR] [FR]
[F] [RT] [F] [FR]
------------- - ------------- = KD
[FR] [FR]
[F] [RT]
-------------= KD + [F]
[FR]
[RT] KD + [F]
-------- = -------------
[FR] [F]
[FR] [F]
-------- = ------------- (2)
[RT] KD + [F]
5. Además, esta Teoría supone que la magnitud del efecto es una función lineal de la concentración del Fármaco unido al Receptor.
De tal manera que:
La magnitud o intensidad del Efecto es proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el Fármaco:
E » [FR] o E = k [FR]
El Efecto Máximo se logra cuando el Fármaco se une u ocupa todos los Receptores:
Emax »[RT] o Emax = k [RT]
Reemplazando en la Ecuación (2) tenemos:
E [F]
-------- = ------------- (3)
Emax KD + [F]
Emax [F]
E = ------------- (4)
KD + [F]
Esta Ecuación describe con bastante aproximación, la curva hiperbólica rectangular (ver figura) que relaciona el efecto con la dosis
La concentración necesaria para producir un 50% del Efecto Máximo (DE50: Dosis Efectiva 50) es según esta teoría, igual al valor de la Constante de Disociación (KD) del Complejo Fármaco – Receptor.
E50 [F]
-------- = -------------
Emax KD + [F]
1 [F]
-------- = -------------
2 KD + [F]
2 [F] = KD + [F]
[F] = KD
Si uno grafica el Efecto versus el logaritmo de la Dosis obtiene una relación de forma sigmoidea, la cual ofrece varias ventajas sobre la anterior:
- Permite representar un amplio rango de Dosis (En Farmacología, las Dosis, por lo general, se hacen variar en forma logarítmica).
- Se obtiene una porción central relativamente recta con la cual es fácil trabajar estadísticamente. En esta porción central se ubica su centro de simetría, que corresponde a la Dosis que produce un Efecto igual al 50% del Efecto Máximo (DE50).
- Permite comparar en mejor forma los distintos Fármacos. Así, por ejemplo, si se estudia un grupo de Fármacos cualitativamente iguales ( es decir, actúan en un mismo sistema efector y de un mismo tejido) y para cada uno se construye una curva efecto versus el logaritmo de la dosis, obtengo una familia de curvas paralelas, en donde los Fármacos más potentes darán curvas desplazadas a la izquierda y los menos potentes, curvas desplazadas a la derecha.
CRITICAS A LA TEORIA DE CLARK
- Según esta teoría, la potencia relativa de los Fármacos que ocupan un mismo tipo de Receptores es proporcional a su Afinidad, es decir, a la capacidad de las moléculas del Fármaco para unirse a las moléculas del receptor. Esta Afinidad corresponde matemáticamente, al valor recíproco de la Constante de Disociación (1 / KD).
- Según esta teoría, todos los Fármacos capaces de ocupar un mismo tipo de Receptores, deberían tener igual Efecto Máximo. Sin embargo, experimentalmente, esto no es así, ya que algunos Fármacos tienen sólo un porcentaje del Efecto Máximo.
- No explica porqué algunos Fármacos se comportan como Agonistas y otros como Antagonistas.
TEORIA DE LA OCUPACION DE LOS RECEPTORES MODIFICADA O TEORIA DE ÄRIENS (1954)
En la inducción del Efecto Farmacológico debemos distinguir 2 parámetros:
Afinidad del Fármaco por los Receptores: similar al concepto de Clark.
Actividad Intrínseca (a): es decir, la capacidad del Fármaco para inducir cambios conformacionales en el receptor y / o vecindades suficientes como para producir un Estímulo Próximo (S). A este parámetro le asignó valores arbitrarios que fluctúan entre 0 y 1 y que son proporcionales al Efecto Máximo del Fármaco. De tal manera, que la Actividad Intrínseca de los Agonistas Parciales se calcula de acuerdo a los Agonistas Totales.
Según estos 2 parámetros, los Fármacos se pueden clasificar en:
Agonistas Totales: aquellos Fármacos que tienen Afinidad por los Receptores y una Actividad Intrínseca igual a 1.
Agonistas Parciales: aquellos Fármacos que tienen Afinidad por los Receptores y una Actividad Intrínseca mayor que 0 pero menor que 1.
Antagonistas Competitivos: aquellos Fármacos que tienen Afinidad por los Receptores y una Actividad Intrínseca igual a 0.
K1
------>
[F] + [R] [FR] ----->-----> -----> S -----> E
<>
K2
El Efecto Farmacológico es directamente proporcional al Estímulo Próximo (S). Por lo tanto, un Estímulo de una determinada magnitud dará siempre el mismo Efecto.
E » S
La magnitud o intensidad del Estímulo es directamente proporcional al producto de la Actividad Intrínseca de cada Fármaco por la fracción de Receptores ocupados por éste:
S = α [FR]
De esto se deduce, que aquellos Fármacos que presentan una Actividad Intrínseca alta, ocuparán menos Receptores para producir un determinado Estímulo Farmacológico y viceversa.
Su Ecuación es la siguiente:
α Emax [F]
E = -------------
KD + [F]
NICKERSON (1955)
PROPUSO QUE EN ALGUNOS TEJIDOS EXISTIRIA UN EXCESO DE RECEPTORES A LOS CUALES DENOMINO RECEPTORES DE RESERVA.
El efecto máximo en el sistema receptor – efector puede ser producido por un agonista total ocupando sólo una fracción de la cantidad total de receptores.
TEORIA DE STEPHENSON (1.956)
La relación entre el efecto (E) y el estímulo (S) es una función desconocida y no necesariamente lineal:
Existe una relación lineal entre el estímulo (S) y el producto de la eficacia (e) por la fracción de receptores ocupados por el agonista (FR/RT):
[FR] [F]
S = e [FR] = e ------------- = e -------------
[RT]KD + [F]
E [F]
--------- = f {e --------------}
EMAX KD + [F]
La eficacia al igual que la actividad intrínseca (α) de Äriens corresponde a la capacidad del fármaco para iniciar una respuesta después de unirse al receptor y corresponde a la sumatoria de las eficacias de cada unión fármaco – receptor de un tejido:
e = S e1+e2+e3…en
Sin embargo, no son sinónimos. Teóricamente es posible que 2 agonistas totales posean iguales actividades intrínsecas y diferentes eficacias, dependiendo de la cantidad de receptores de reserva de cada uno de ellos en un determinado tejido.
Para Stephenson:
Agonista Total es aquel fármaco que debido a su alta eficacia produce la respuesta máxima del sistema – efector y que pueden tener receptores de reserva.
Agonista Parcial es aquel fármaco que debido a su baja eficacia produce una respuesta máxima inferior a la posible de obtener en el sistema – efector y para ello necesita, obligatoriamente, ocupar la totalidad de los receptores de ese sistema – efector.
TEORIA DE FURCHGOTT (1.966)
Debido a la diferente cantidad de receptores presentes en los distintos tejidos, la eficacia (e) de Stephenson no era un parámetro intrínseco del fármaco ya que variaba según el tejido en el cual estuviera interactuando el mismo sistema fármaco – receptor.
Para subsanar este problema, Furchgott introdujo el término eficacia intrínseca
( e ):
e
e = --------------
[RT]
La eficacia intrínseca corresponde a la actividad estimulante de una molécula del agonista cuando interactúa con un receptor y por lo tanto, no varía de un tejido a otro.
EMAX [F]
E = f {e --------------}
KD + [F]
CARACTERISTICAS DEL RECEPTOR FARMACOLOGICO
- Es una macromolécula de naturaleza proteica, que posee grupos específicos capaces de reconocer químicamente a algunas moléculas de sustancias endógenas y / o fármacos.
- La especificidad y función de estos grupos está determinada genéticamente.
- La unión del fármaco al receptor produce un cambio de estado o de forma (cambio conformacional) en el receptor, en la vecindad de él o en ambos, lo cual inicia una cadena de eventos que conducen finalmente a lo que llamamos Respuesta o Efecto Farmacológico.
- La unión del fármaco al receptor no implica cambios químicos en el fármaco.
De esta manera, el Receptor Farmacológico cumple 2 funciones distintas:
- Reconocimiento específico de una sustancia.
- Inicio de un evento bioquímico y / o biofísico que a través de la función de acoplamiento lleva a la respuesta característica de la célula.
Fase Farmacotécnica o Fase farmacéutica: comprende:
Desintegración de la Forma Farmacéutica (F.F.).
Liberación de la sustancia activa.
Solubilización del Fármaco.
Pérdida del Fármaco en el sitio de administración antes de que ocurra la
absorción.
La fase farmacotécnica determina la proporción del Fármaco Libre contenida en
una forma farmacéutica que está disponible para la absorción
(
Absorción del Fármaco.
Distribución del Fármaco.
Biotransformación del Fármaco.
Excreción del Fármaco.
La fase farmacocinética determina la
como ésta está en equilibrio con la concentración del Fármaco en el sitio de
acción, determinará el Inicio, la Intensidad y la Duración del Efecto Farmacológico.
Interacción del Fármaco con el Receptor.
Generación del Estímulo Próximo (S).
Amplificación del Estímulo.
Producción del Efecto Farmacológico (E).
La F.F. administrada sufre en el sitio de administración, los procesos de la fase
farmacotécnica que dan como resultado el Fármaco Libre (FL) disponible para la
absorción.
Gracias a la absorción, este FL alcanza el torrente circulatorio.
Un porcentaje de este FL se une a proteínas plasmáticas estableciéndose un
equilibrio entre FL y FP.
Además, este FL se encuentra en equilibrio con el Fármaco que ha alcanzado el
sitio de acción y también, con el Fármaco presente en el resto del organismo.
Este equilibrio múltiple esta siendo alterado en todo momento, por la
Biotransformación y Excreción del Fármaco.
ABSORCION
Es el paso del fármaco desde el sitio de administración al torrente circulatorio.
En general, la velocidad e intensidad de la absorción de Fármacos depende de 2
factores:
· De la velocidad e intensidad de los procesos de la fase farmacotécnica.
· De la capacidad de los Fármacos de atravesar membranas (desde el sitio de
administración hasta el plasma).
· En la velocidad e intensidad de los procesos de la fase farmacotécnica influyen
factores como:
Forma Farmacéutica del Fármaco:
Así por ejemplo, si la administración es oral, la absorción disminuirá en el siguiente
orden: soluciones acuosas > soluciones oleosas > suspensiones > cápsulas >
comprimidos o tabletas > grageas.
GRAGEA: son comprimidos que están envueltos con una capa generalmente de
sacarosa para enmascarar el mal sabor de algunos medicamentos o como
cubierta entérica para que el fármaco se libere en el intestino delgado.
Tamaño de la partícula del Fármaco en estado sólido:
Mientras menor es el tamaño de la partícula del fármaco, mayor es su superficie
de contacto, mayor será su velocidad de disolución y, por lo tanto, mayor es su
velocidad de absorción.
Concentración del Fármaco:
Mientras mayor es la concentración del Fármaco, más rápida es la absorción.
Velocidad Intrínseca de Disolución de los Fármacos Ácidos o Básicos
Débiles y de sus Sales:
En general, se puede decir que las Sales de los Fármacos Ácidos o Básicos
Débiles presentan mayor solubilidad que sus compuestos de origen.
Ejemplo: Salicilato de Sodio > Ácido Acetilsalicílico.
· La capacidad de los Fármacos de atravesar membranas está determinado por
los tipos de procesos empleados por los Fármacos para este fin, sean éstos
pasivos o activos.
Los procesos pasivos no requieren energía metabólica celular y corresponden:
Difusión pasiva o simple.
Filtración.
Difusión facilitada.
Los procesos activos requieren de energía metabólica celular y corresponden:
Transporte activo.
Pinocitosis.
Difusión pasiva o simple:
Es el movimiento de moléculas del Fármaco a través de una membrana biológica
a favor de un gradiente de concentración, ya sea, químico o electroquímico.
Este proceso es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de
concentración y al coeficiente de partición lípido / agua (mientras mayor sea el
coeficiente de partición lípido / agua, mayor será la tendencia del Fármaco a dejar
el medio acuoso extracelular y penetrar en la membrana lipídica).
Las sustancias insolubles son farmacológicamente inertes.
Los Fármacos Liposolubles que son Ácidos o Bases Débiles se encuentran en
solución acuosa como una mezcla de formas ionizadas y no ionizadas. Las
membranas lipídicas sólo son permeables a la fracción no ionizada. El grado de
ionización de estos Fármacos, está determinado por su pka (constante de
disociación en medio ácido) y el pH del medio según la ecuación de Henderson
Hasselbach:
25
Absorción de fármacos
Ecuación de Henderson - Hasselbach
Para Fármacos Básicos
No - ionizada
pH = pka + log
Ionizada
Para Fármacos Acidos
Ionizada
pH = pka + log
No - ionizada
De esto se concluye:
Los Fármacos Básicos se encuentran más ionizados en los medios ácidos.
Los Fármacos Ácidos se encuentran más ionizados en los medios básicos.
¿Cuándo se alcanza el equilibrio?
El equilibrio se alcanza cuando se igualan las fracciones no ionizadas a ambos
lados de la membrana.
Si el pH en ambos compartimentos es distinto, las concentraciones del Fármaco
en cada uno de ellos también serán distintas.
Filtración
Es el proceso que se realiza como resultado de una diferencia de presión
hidrostática o presión osmótica a través de la membrana. Es el mecanismo que
emplean comúnmente varias sustancias polares y no polares que son
hidrosolubles y que tienen un tamaño menor que el diámetro de los poros
(aproximadamente 4 Å).
Proceso empleado por moléculas grandes y polares. Presenta características
similares a la Difusión simple y otras que son similares al Transporte activo.
Pinocitosis
Consiste en la formación y movimiento de vesículas a través de una membrana
biológica. Este proceso, probablemente capta aquellos Fármacos de peso
molecular elevado o que se encuentran en suspensión en forma de
agregados moleculares.
VIAS DE ADMINISTRACION
Vías de administración
Para acción local:
1. Tópica
· Cutánea
· Mucosa
2. Intracavitaria
3. Anestesia local
Para acción sistémica o general:
1. Vía oral
· Mucosa gástrica
· Mucosa intestino delgado
2. Vías parenterales
· Subcutánea
· Intramuscular
· Intravenosa
3. Vía sublingual
4. Vía rectal
Vía respiratoria
Las vías de administración se clasifican en:
- Vías de administración para acción local:
Se caracterizan porque no requieren pasar previamente a la circulación para
producir el Efecto deseado, ya que su sitio de administración coincide con su sitio
de acción.
Vía tópica: que puede ser:
- Cutánea.
- Mucosa: conjuntival, nasal, bucofaríngea, intestinal, vaginal, etc.
Intracavitaria: intraperitoneal, intraarticular, intratecal (en el LCR a nivel del
espacio subaracnoídeo), etc. Son de difícil técnica y tienen sus indicaciones bien
precisas.
Anestesia Local: diversas técnicas para administrar Anestésicos Locales.
- Vías de administración para acción sistémica o general:
Se caracterizan porque el Fármaco debe pasar a la circulación sanguínea para
alcanzar el sitio de acción y producir el Efecto deseado.
Vía Oral
Es la principal vía de administración. La absorción se puede realizar a nivel del
estómago y/o del intestino delgado.
El Fármaco pasa vía sistema portal al hígado y de aquí a la circulación.
Se administran formas farmacéuticas sólidas y líquidas.
Se llevan a cabo procesos pasivos como activos.
Estómago: presenta un pH bajo (pH= 1 o 2). De los Fármacos Liposolubles que
se disocian, se absorben a este nivel los ácidos débiles y también las bases con
pka bajo (1.5) en cierta proporción.
Intestino delgado: presenta un pH= 5,5 6.5.
De los Fármacos Liposolubles que se disocian, se absorben a este nivel las bases
débiles y en cierta proporción los ácidos con pka alto.
Es el principal lugar de absorción por vía oral
Factores que afectan la absorción gastrointestinal:
1. Velocidad de tránsito gastrointestinal: Ejemplo: diarrea.
2. Variaciones de pH del contenido gastrointestinal.
3. Presencia de alimentos: pueden disminuir, aumentar o no modificar la absorción
de fármacos:
a) Disminuye la absorción cuando:
- reducen la concentración del fármaco.
- se unen al fármaco.
- aceleran el tránsito gastrointestinal.
- dificultan el acceso del fármaco a la superficie absorbente.
b) Aumentan la absorción cuando:
- mejoran la disolución del fármaco.
-retardan el tránsito gastrointestinal.
Vías Parenterales.
- Vía subcutánea: se pueden administrar soluciones acuosas, soluciones oleosas
o suspensiones, con un pH cercano al sanguíneo (pH= 7.4), e isotónicas con
respecto al medio intercelular. No se pueden administrar soluciones irritantes o
cáusticas.
El volumen máximo que acepta esta vía es de 2 ml.
Las variaciones del flujo sanguíneo local alteran significativamente la velocidad de
absorción: Ejemplo: temperatura local, administración conjunta de
vasoconstrictores, etc.
También es posible retardar la velocidad de absorción mediante la administración
de compuestos de disolución lenta.
-Vía Intramuscular: presenta características similares a la vía anterior con la
diferencia que el músculo soporta en mejor forma las variaciones de pH y las
soluciones irritantes.
El volumen máximo que acepta esta vía es de 5ml.
Su velocidad de absorción es mucho más rápida que la vía subcutánea.
- Vía Endovenosa:
Se administran sólo soluciones acuosas ya que las soluciones oleosas o las
suspensiones pueden causar embolias.
Acepta soluciones irritantes y con mayores variaciones de pH e isotonicidad.
Acepta grandes volúmenes administrado en forma lenta: fleboclisis (goteo a la
vena).
Coloca al fármaco con el mínimo retraso en la circulación permitiendo una acción
rápida.
Por esta vía, la dosificación debe ser exacta ya que una vez administrado el
fármaco, éste no se puede extraer.
Otros inconvenientes de esta vía son:
1. Reacciones Locales: alteración de la pared venosa y tejidos perivenosos por la
administración de sustancias irritantes o por mala técnica.
2. Reacciones Generales:
- Reacción a pirógenos: reacción febril acompañada a veces, de disnea e
hipotensión.
- Shock de aceleración: su frecuencia e intensidad está en relación con la rapidez
con que se practica la inyección. Consiste en:
a) una fase roja: vasodilatación intensa de cara, cuello y región superior del tórax,
disnea, náuseas y vómitos.
b) una fase pálida: colapso circulatorio.
- Reacciones Alérgicas: variadas. Aunque éstas se pueden presentar por la
administración de fármacos por cualquier vía, por esta vía son de mayor gravedad.
- Vía Sublingual y Vía rectal.
Estas vías permiten evitar el paso por el hígado.
La vía sublingual presenta un epitelio delgado, altamente vascularizado con un
pH acuoso ligeramente ácido (pH= 6-7). Su absorción es rápida. Se emplean
tabletas sublinguales o lingüetas.
La absorción de la vía rectal se realiza a nivel de la mucosa de la ampolla rectal.
Se emplean enemas (fármacos disueltos en medio acuosos) o supositorios
(fármacos mezclados con un vehículo graso, ya sea, líquido o sólido pero con un
punto de fusión menor de 370C). En general, su absorción es más lenta que la vía
intestinal.
- Vía Respiratoria.
Se administran gases, vapores y líquidos volátiles por diferencia de presión parcial
entre el alvéolo y la sangre.
El nivel de absorción de sustancias en forma de aerosol dependerá del tamaño de
la partícula. Así por ejemplo, para alcanzar los bronquíolos, el tamaño de la
partícula debe ser menor de 10 micrones y mayor de 2 micrones. Las partículas de
1,4 micrones llegan a los alveolos.
BIOTRANSFORMACION
Consiste en una serie de reacciones químicas cuyo objetivo es transformar
compuestos liposolubles y polares en compuestos hidrosolubles, de tal manera
que puedan ser posteriormente excretados.
Las biotransformaciones se realizan principalmente en el hígado pudiendo
llevarse a cabo en otros tejidos como: plasma, pulmones, riñón, tracto
digestivo, etc.
Las reacciones de biotransformación de fármacos se agrupan en dos fases,
frecuentemente secuenciales:
· Reacciones de fase I o reacciones no-sintéticas
Comprende las oxidaciones, reducciones e hidrólisis.
· Reacciones de fase II o reacciones de síntesis
Comprende las conjugaciones.
Reacciones de fase I
Transforman compuestos liposolubles en productos polares.
DIAPOSITIVA 2
Estas reacciones no-sintéticas no pueden considerarse como
Las reacciones de oxidación de fase I son catalizadas mayoritariamente por el
Sistema Enzimático Microsomal Hepático. Se encuentra en el retículo
endoplásmico liso del hígado y participan básicamente en este sistema:
· NADPH, como poder reductor.
· CITOCROMO P 450 REDUCTASA, flavoproteina que permite la
reducción del complejo fármaco-citocromo P 450.
· CITOCROMO P 450, oxidasa terminal que a la forma oxidada se une al
fármaco. Es una proteina hemínica llamada así porque en presencia de
monóxido de carbono (CO) absorbe la luz de 450nm.
· OXIGENO MOLECULAR (O2)
· DOS PROTONES (2 H+)
DIAPOSITIVA
¿Cómo funciona?
El NADPH es oxidado por la flavoproteina (Fp) resultando NADP por un lado
y por el otro la incorporación de un electrón a la flavoproteina. Este electrón
es transferido de la flavoproteina a un complejo previamente formado entre el
fármaco (FH) y el citocromo P 450 oxidado.
Su resultado es la reducción de este complejo. A la forma reducida, este
complejo se une al oxígeno molecular (O2) formando un nuevo complejo:
FH citocromo P 450 reducido O2.
En seguida, recibe 2 protones (2 H+) e introduce un átomo de oxígeno en la
molécula del fármaco mientras que el segundo átomo de oxígeno se combina
con los 2 protones para formar agua (H2O).
A continuación se produce la ruptura del complejo, liberando al fármaco
oxidado (F-OH) y el citocromo P 450 reducido se oxida.
El citocromo P 450 oxidado vuelve a entrar al ciclo.
Este sistema enzimático microsomal hepático se caracteriza por ser altamente
inespecífico, razón por la diversos fármacos pueden competir por él. Además,
· Puede ser inducido por una serie de compuestos químicos incluyendo gran
cantidad de fármacos. Esta inducción es generalmente la consecuencia de
la activación de la síntesis del citocromo P 450 y/o de la citocromo P 450
reductasa. Su resultado es una mayor metabolización de los fármacos.
Un típico inductor enzimático es el Fenobarbital. También el consumo
Crónico de alcohol y de cigarrillos.
· Puede ser inhibido. Ej.: metales pesados como mercurio (Hg) y plomo
(Pb), ingesta aguda de Alcohol, Cimetidina.
Reacciones de oxidación
Son las más importantes debido a que son las más numerosas y corrientes:
1. Hidroxilación alifática.
2. Hidroxilación aromática.
3. Desalquilación.
· Nitro-desalquilación.
· Oxo-desalquilación.
· Sulfo-desalquilación.
4. Desaminación.
5. Nitro-oxidación.
6. Nitro-hidroxilación.
7. Sulfo-oxidación (formación de sulfóxidos).
8. Desulfuración (reemplazo de S por O)
9. Deshalogenación.
10.Formación de epóxidos.
Reacciones de oxidación no-microsomales
1. Alcohol- y aldehido-deshidrogenasa (Etanol).
2. Xantino-oxidasas (Catecolaminas y Serotonina).
3. MAO (Aminas de cadena corta no alfa-metiladas).
4. DAO (Histamina).
Reacciones de reducción
A diferencia de las anteriores, se realizan en absoluta anaerobiosis.
Fundamentalmente agrega hidrógeno a los átomos de nitrógeno:
1. Azo-reducciones.
2. Nitro-reducciones.
Reacciones de hidrólisis
Se restringe a ésteres y amidas:
esterasas
1. Esteres: Procaína ácido + alcohol
amidasas
2. Amidas: Lidocaína ácido + amina
Reacciones sintéticas
Transforman compuestos polares en productos hidrosolubles y casi siempre
inactivos mediante enzimas llamadas transferasas.
Consiste en la unión del fármaco o metabolito con un agente conjugador que
proviene de moléculas endógenas. El sustrato requiere la presencia de grupos
funcionales apropiados o centros de conjugación como: COOH, OH, NH2,
SH, etc.
La reacción de conjugación requiere de energía que la obtiene del ATP.
Las principales conjugaciones son:
1. Conjugación con ácido glucurónico............. (Morfina).
2. Conjugación con glicina............................... (Acido salicílico).
3. Acetilación.................................................... (Sulfonamidas).
4. Conjugación con sulfato................................ (Acetaminofeno).
5. Metilación...................................................... (Catecolaminas).
Efecto o fenómeno de primer paso
Se denomina así, a la inactivación de una fracción del fármaco, por excreción
y/o biotransformación antes de que llegue a la circulación sistémica cuando se
administra por cualquier vía que no sea la endovenosa.
La consecuencia de este efecto de primer paso es la diferencia que se observa
entre la dosis eficaz del fármaco por esa vía y su dosis eficaz por vía
endovenosa. Cuando este efecto de primer paso es muy marcado no es posible
administrar el fármaco por esa vía Ej. Efecto de primer paso por vía oral:
Insulina, Testosterona.
EXCRECION
Es el proceso por el cual un fármaco y/o sus metabolitos son removidos desde
el sistema biológico al medio externo. La excreción implica el movimiento del
fármaco desde los tejidos hacia la circulación y de ésta a los órganos
excretores.
Las principales vías de excreción en orden de importancia, son:
1. Excreción a través del riñón.
2. Excreción a través del aparato digestivo.
3. Excreción a través del aparato respiratorio.
4. Excreción a través de otras vías de menor importancia:
· Leche.
· Saliva.
· Sudor.
· Lágrimas. etc.
Excreción a través del riñón
Filtración glomerular: depende de la presión sanguínea y está regulado por
el grado de unión del fármaco a proteínas plasmáticas y del tamaño de sus
moléculas. Esta segunda condición se obvia, ya que la mayoría de los
fármacos son moléculas pequeñas con peso molecular menor de 10.000.
Una vez filtrado el fármaco llega al túbulo proximal, donde crea un gradiente
de concentración del fármaco entre el lumen tubular y el plasma. Esto hace
posible el proceso de Reabsorción tubular por difusión simple.
También encontramos a este nivel Reabsorción por transporte activo y por
Difusión facilitada.
Además, dos sistemas de transporte activo independientes entre sí que son
responsables de la secreción activa desde la sangre al lumen tubular de
aniones y cationes orgánicos respectivamente. Estos dos sistemas son
relativamente poco selectivos y los sustratos orgánicos de igual carga
compiten por el mismo transportador.
La unión del fármaco a proteínas plasmáticas no limita la posibilidad de ser
excretado, al contrario, las proteínas cumplen la función de transportar al
fármaco al sitio de excreción, facilitando el proceso.
Finalmente en el túbulo proximal y especialmente en el túbulo distal donde se
lleva a cabo la acidificación de la orina, será importante la reabsorción
pasiva de compuestos liposolubles que son ácidos o bases débiles. Así, por
ejemplo, la alcalinización de la orina provocará una mayor excreción de
fármacos ácidos débiles y una mayor reabsorción de fármacos básicos débiles.
Excreción a través del aparato digestivo
Un fármaco puede ser excretado activamente por las células hepáticas hacia la
bilis y pasar así, al intestino. Si las propiedades del fármaco son favorables
para su reabsorción intestinal (compuesto no-polar, alto coeficiente de
partición lípido/agua) puede resultar en un ciclo: ciclo entero-hepático o
recirculación entero-hepática en el cual la secreción biliar y la reabsorción
intestinal continúan hasta la degradación metabólica o la excreción urinaria.
Las características que definen a las sustancias capaces de ser eliminadas por
la bilis, son las siguientes:
1. Tener un PM elevado (mayor de 300).
2. Presencia de grupos polares (tanto aniones como cationes).
3. Fármacos que no se ionizan (Digoxina).
4. Compuestos organometálicos.
Excreción a través del aparato respiratorio
El pulmón es el responsable de la eliminación de las sustancias gaseosas y de
las que se volatilizan a la temperatura del cuerpo. Ej. Anestésicos generales
por inhalación: Halotano, Protóxido de nitrógeno, Enflurano, Isoflurano.
Excreción a través de otras vías de menor importancia
La excreción por estas vías corresponde fundamentalmente a un proceso de
difusión simple de las fracciones no-ionizadas de fármacos liposolubles y que
por lo tanto, son dependientes del pH.
· Leche
Importante en la transferencia de concentraciones de fármacos al lactante:
Aunque gran cantidad de fármacos pasan a la leche materna, la mayoría de
ellos se encuentra en concentraciones inferiores a las del plasma materno.
Puesto que el pH de la leche materna es más ácido que el del plasma, se
concentrarán más los fármacos que se encuentren mayormente ionizados, es
decir, los fármacos básicos: Cotrimoxazol, Eritromicina, Metronidazol,
Isoniazida. Se debe evitar la presencia en la leche materna de Sulfamidas y
Acido Nalidíxico por el riesgo de producir hemólisis en lactantes con
deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6PD); de Cloranfenicol en
las primeras semanas del lactante y de Metronidazol por el peligro de
toxicidad neurológica. Las Tetraciclinas presentes en la leche materna se
absorben con dificultad, pues suelen estar queladas.
- leche materna: sabor amargo por Quinina.
- Además, ciertas sustancias no-electrolíticas entran rápidamente a la leche
materna alcanzando concentraciones similares a las del plasma: Etanol.
- residuos de pesticidas y uso de antibióticos en la vaca.
- Ejemplos de algunos fármacos que pueden ser eliminados por la leche y
afectar al lactante (AMA Drugs): Laxantes de tipo antraquinona, los
Anticoagulantes Orales, algunos Anticonvulsivantes, preparados
Antitiroídeos, Atropina, Oxibarbitúricos, Diazepam, Etanol,
Anticonceptivos, Cloramfenicol, Tetraciclinas.
FARMACOCINETICA.
Es aquella parte de la Farmacología que permite cuantificar los procesos de
absorción, distribución, biotransformación y excreción de los fármacos y sus
metabolitos en el organismo vivo e intacto.
Para lograr este objetivo, la Farmacocinética emplea modelos matemáticos
apropiados que relacionan la dosis del fármaco, su concentración en los fluidos
y tejidos biológicos y el efecto farmacológico en el tiempo.
Su utilidad es variada:
1) Permite el estudio de los mecanismos de un determinado proceso, sus
características y los factores de los que depende.
2) Permite el estudio de la biodisponibilidad de los fármacos.
3) Permite el estudio de la influencia que tienen los factores fisiológicos,
patológicos y/o iatrogénicos sobre los diversos parámetros farmacocinéticos.
4) Permite establecer pautas generales de administración de fármacos con el
objeto de conseguir la máxima eficacia con la menor toxicidad.
5) Permite la determinación de regímenes de dosificación apropiados para
pacientes individuales.
Frecuentemente, se usan 3 modelos de
compartimentos:
Modelo de 1 compartimento: supone que el fármaco que se administra se
distribuye instantáneamente y homogéneamente en todo el espacio corporal
disponible. un compartimento central conectado con un compartimento
periférico, donde el fármaco se distr
Modelo de 2 compartimentos: supone que el fármaco que se administra se
distribuye instantáneamente y homogéneamente en un compartimento central
conectado con un compartimento periférico, donde el fármaco se distribuye
más lentamente.
Modelo de 3 compartimentos: supone que el fármaco que se administra se
distribuye instantáneamente y homogéneamente en un compartimento central
conectado a 2 compartimentos periféricos que difieren en su velocidad de
captación del fármaco.
En los 3 modelos se supone:
1) Que los procesos siguen una cinética de primer orden o cinética de orden 1,
es decir, que la velocidad de cada proceso es proporcional a la cantidad,
concentración o dosis del fármaco.
2) Que la eliminación se realiza desde el compartimento central.
Describiré el modelo de 1 compartimento intravascular:
