Enfermedades Hematológicas: Diagnóstico y Mecanismos

Algunas bacterias, como los neumococos y los estreptococos, producen peróxido de hidrógeno. Cuando estas bacterias son ingeridas por las células fagocíticas de pacientes con EGC, las bacterias aportan su propio peróxido de hidrógeno a la célula fagocítica defectuosa, lo que permite su destrucción. Por tanto, los pacientes con EGC no resultan más susceptibles a infecciones por este tipo de microorganismos productores de peróxido de hidrógeno. En cambio, sí son susceptibles frente a infecciones por microorganismos que no lo producen, como los estafilococos y los hongos.

Fases de la Leucemia Mieloide Crónica

• Fase crónica: Puede durar varios años. En sangre periférica se detecta leucocitosis con desviación izquierda, presencia de precursores mieloides en todos los estadios madurativos, monocitosis, basofilia y trombocitosis. La médula ósea es hipercelular, con expansión de precursores de la serie granulocítica.
• Fase acelerada: Suele durar meses. Aparecen blastos en sangre periférica (< 20%), intensa basofilia y trombocitosis o trombopenia.
• Crisis blástica: Con una clínica similar a la de la leucemia aguda. El número de blastos es superior al 20% en sangre periférica y/o médula ósea, y puede haber proliferaciones extramedulares de blastos (piel, ganglios, bazo, etc.). En la mayor parte de las ocasiones, la proliferación blástica es de naturaleza mieloide (80% de los casos) y, en menor proporción, linfoide (20% de los casos).

Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas

• Policitemia vera: Predominio de la proliferación de los precursores de la serie roja. Se ha identificado una mutación puntual en el gen JAK2 (V617F) que aumenta su actividad tirosina kinasa y que está presente en el 95% de los casos.
• Trombocitemia esencial: Trombocitosis mantenida debida a una expansión de los precursores megacariocíticos. Mutaciones en los genes JAK2, calreticulina y MPL se asocian con aproximadamente el 80% de los casos.
• Mielofibrosis primaria (MFP) o mielofibrosis idiopática: Se caracteriza por fibrosis medular, hematopoyesis extramedular, esplenomegalia y, frecuentemente, anemia y leucoeritroblastosis en sangre periférica. Típicamente, el aspirado medular es seco y en el estudio de la biopsia de médula ósea se observa intensa fibrosis reticulínica o por colágeno.

Pruebas Diagnósticas

• Prueba de nitroazul de tetrazolio (NBT): Consiste en estimular los neutrófilos con acetato de forbol miristato (PMA) e incubarlos con nitroazul de tetrazolio. Los fagocitos normales reducen el NBT a formazán, que es de color azul oscuro. Los fagocitos alterados no son capaces de hacer esta reducción, y el color no se modifica.
• Test citométrico de la dihidrorodamina: Se basa en la capacidad de los fagocitos normales de oxidar la dihidrorodamina a rodamina, que es fluorescente y puede ser medida en un citómetro de flujo.

Anomalías Cromosómicas en Leucemias Agudas

La gran mayoría de las leucemias agudas presentan un cariotipo anormal en el que se detecta alguna anomalía cromosómica numérica o estructural.

Las alteraciones pueden ser únicas o múltiples, y se habla de cariotipo complejo cuando las células presentan tres o más alteraciones. Las más habituales son:

• Trisomías de los cromosomas 8, 11 y 21
• Monosomías de los cromosomas 5 y 7
• Translocación entre los cromosomas 8 y 21
• Inversión del cromosoma 16

Otras LAM presentan un cariotipo normal, aunque en estos casos se suelen detectar mutaciones génicas que afectan a diversos genes, normalmente involucrados en rutas de transducción de señal.

Las más frecuentes y mejor conocidas afectan a los genes:

• FLT3, tanto mutaciones puntuales como repeticiones internas en tándem (ITD).
• Nucleofosmina (NPM1), concretamente en el exón 12.
• CEBPA.

La utilidad de estas técnicas no se reduce al análisis de neoplasias con cariotipo normal para investigar la existencia de mutaciones génicas, sino que también se extiende a la confirmación de resultados de citogenética o FISH no concluyentes y a la detección de la enfermedad mínima residual.

Ejemplos:

• Estudio de mutaciones en los genes NPM1, FLT3 y CEBPA en LAM con cariotipo normal.
• Estudio de mutaciones en los genes JAK2, calreticulina (CALR), MPL y MLL en neoplasias mieloproliferativas crónicas, cromosoma Filadelfia-negativas.

PCR cuantitativa a tiempo real es también muy útil para valorar la respuesta al tratamiento y para detectar enfermedad mínima residual, gracias a su gran sensibilidad.

Sondas para Hibridación in situ Fluorescente (FISH)

• Sondas centroméricas o sondas CEP: Complementarias de las regiones centroméricas de cada uno de los cromosomas humanos (22 autosomas, X e Y). Se usan para detectar anomalías cromosómicas numéricas: aneuploidías (monosomías, trisomías, etc.) y poliploidías.
• Sondas específicas de locus o sondas LSI: Que reconocen locus específicos de un cromosoma o reordenamientos específicos (genes de fusión), consecuencia de una anomalía cromosómica estructural. Su principal utilidad es la detección de alteraciones estructurales.
• Sondas de separación o sondas Split: Son útiles para detectar translocaciones cuando se conoce solo uno de los cromosomas implicados. Son pares de sondas conjugadas con dos fluorocromos diferentes (normalmente con fluorescencia roja y verde), que hibridan a ambos lados del punto principal de rotura que ocasiona la translocación.

Agregación Plaquetaria

La agregación plaquetaria es un fenómeno por el que las plaquetas se unen entre sí, formando un entramado abigarrado que se conoce como trombo plaquetario.

Activadores

Son moléculas, muchas de ellas contenidas en los propios gránulos intracelulares de la plaqueta, que reclutan más plaquetas a la zona de la lesión vascular y potencian la agregación, retroalimentando y amplificando el proceso:

• ADP
• Tromboxano A2
• Adrenalina
• Serotonina
• Trombina

Inhibidores

Los más importantes son sustancias producidas por el endotelio vascular, destinadas a evitar la agregación plaquetaria intravascular espontánea. La molécula más importante en este sentido es la prostaciclina.

Hiperesplenismo y Púrpura Trombocitopénica Idiopática

El aumento de la destrucción de plaquetas se asocia con el secuestro de las mismas por el bazo hiperfuncionante.

Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). La destrucción de plaquetas tiene causa inmunológica, mediada por anticuerpos (inmunotrombopenia). El término «idiopática» hace referencia al desconocimiento de lo que origina la presencia de los autoanticuerpos.

Enfermedad de Von Willebrand (EvW)

La enfermedad debida a un déficit de factor von Willebrand (FvW) se denomina enfermedad de Von Willebrand (EvW)

Funciones del Factor von Willebrand

• Sus multímeros contienen dominios de unión al colágeno del tejido subendotelial y a regiones de unión al complejo glicoproteico Ib/IX/V, lo que facilita la adhesión de las plaquetas en las zonas de lesión vascular.
• Contiene sitios de unión al complejo IIb/IIIa, facilitando la agregación plaquetaria.
• Se une al factor VIII plasmático y lo protege de la proteolisis.

Tipos de Enfermedad de Von Willebrand

• Tipo 1: Déficit cuantitativo parcial de FvW. Los síntomas suelen ser leves (es el tipo más común).
• Tipo 2: Alteración funcional de FvW debido a un defecto estructural. Al no funcionar correctamente, la actividad es menor a la normal. Existen cuatro subtipos dependiendo de la función afectada:
  • Tipo 2A: Ausencia de multímeros de alto peso molecular
  • Tipo 2B: Incremento de la afinidad por la Gp Ib
  • Tipo 2M: Distribución multimérica normal
  • Tipo 2N: Marcada disminución de la afinidad por el factor VIII.
• Tipo 3: Déficit cuantitativo total o prácticamente total de FvW. Forma más grave de la enfermedad.