Diabetes Mellitus Tipo 2: Tratamientos Farmacológicos Orales y sus Mecanismos de Acción

Diabetes Mellitus Tipo 2: Características y Tratamiento

La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) presenta un riesgo muy elevado de complicaciones micro y macroangiopáticas. En cuanto a su epidemiología, destaca el aumento de la obesidad, la longevidad de la población y la hipertensión arterial (HTA). En las fases iniciales de la DM2, no se requiere tratamiento insulínico y suele ser asintomática. La cetoacidosis es rara. Existe un componente genético mayor que en la DM tipo 1.

Terapia de Combinación en DM2

El tratamiento de la DM2 se basa en una terapia de combinación que incluye ejercicio, dieta y tratamiento farmacológico. A veces, las medidas no farmacológicas no son suficientes, y una recaída puede empeorar la patología. La HbA1c disminuye un 1-2% en monoterapia, siendo la insulina más eficaz que los hipoglucemiantes. La asociación de antidiabéticos aumenta la eficacia. Debido a la progresión de la DM2, habrá que recurrir a una terapia de combinación asociando fármacos con diferentes mecanismos fisiopatológicos. Se inicia el tratamiento normalmente con metformina, y luego se añaden otros fármacos.

Antidiabéticos Orales (ADO)

Los ADO pueden ser antihiperglucemiantes o hipoglucemiantes. No son activos en ausencia de insulina. A continuación, se describen los tipos de ADO según su mecanismo de acción:

1. Estimulación de la liberación de insulina en el páncreas (cuando aún puede producirla):
   • Sulfonilureas (glimepirida, glibenclamida)
   • Meglitinidas (repaglinida, nateglinida)
2. Reducción de la resistencia a la insulina en los tejidos (disminuye la glucosa en plasma):
   • Biguanidas (metformina)
   • Tiazolidindionas o Glitazonas (pioglitazona)
3. Disminución de la producción hepática de glucosa (acción de la insulina basal):
   • Biguanidas y Glitazonas
4. Actuación sobre el sistema de incretinas:
   • Inhibidores de la degradación de incretinas endógenas: Gliptinas (sitagliptina y vildagliptina)
   • Miméticos de la incretina: Exenátida
5. Retardo en la absorción de hidratos de carbono en el intestino (más acorde con la secreción de insulina del paciente):
   • Inhibidores de las alfa-glucosidasas del enterocito (acarbosa y miglitol)

Fármacos para el Tratamiento de la DM2

1. Biguanidas: Metformina

La metformina es el fármaco de primera elección junto con el tratamiento no farmacológico (dieta y ejercicio) o con otros ADO. La fenformina fue retirada por el riesgo de acidosis láctica. Es un antihiperglucemiante, no hipoglucemiante (no afecta la secreción de insulina).

Mecanismo de acción: No libera insulina.

1. Reduce la producción basal de glucosa en el hígado (inhibe la gluconeogénesis).
2. Disminuye la resistencia periférica a la insulina (aumenta la captación de glucosa en los tejidos).
3. Retrasa y disminuye la absorción intestinal de glucosa.
4. Eleva los niveles de la incretina GLP-1.

Descenso de HbA1c (en monoterapia): 1,5-2%.

Mecanismo de disminución de la resistencia a la insulina:

• Supresión del ARNm del factor de transcripción de la resistencia a la insulina.
• Activación de la proteín kinasa en el músculo (captación de glucosa).
• Activación de los transportadores GLUT4 en adipocitos y músculo.

Efectos:

1. Antiaterogénica: Mejora el perfil lipídico, disminuye la TA, es antiagregante plaquetario y produce pérdida de peso.
2. Metabolismo lipídico: Mejora el perfil lipídico. En los hepatocitos activa la AMPK (induce la oxidación de ácidos grasos, suprime la expresión de enzimas lipogénicas, disminuye la síntesis de ácidos grasos, triglicéridos, VLDL, LDL y aumenta el HDL).
3. Hemostasia: Activa el plasminógeno tisular y disminuye su inhibidor (disminuye la agregación plaquetaria). Pérdida de tejido adiposo (y peso).
4. Otros efectos: Efecto protector contra el cáncer en DM2 (activa la proteína quinasa por AMPK que inhibe la vía TOR de crecimiento y proliferación celular).

Indicaciones: DM2, síndrome de ovarios poliquísticos (también en embarazadas para reducir el riesgo de aborto).

Precauciones: En embarazadas, la primera elección es la insulina, seguida de la metformina. Ajuste de dosis en insuficiencia renal (vía de eliminación). Pérdida de peso. Insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia hepática, insuficiencia respiratoria (puede favorecer la hipoxia tisular).

Farmacocinética: Vía oral. Carece de metabolismo hepático (no interacciones) y de unión a proteínas plasmáticas. Se elimina inalterada por vía renal (precaución en insuficiencia renal), semivida corta, administración con comidas para evitar efectos adversos gastrointestinales.

Efectos adversos: Gastrointestinales (sabor metálico, náuseas, malestar abdominal, diarrea, anorexia, útil en obesos). Interfiere en la absorción de vitamina B12 (infrecuente causa de anemia megaloblástica). Acidosis láctica (posible muerte).

Ventajas: Único ADO que protege de complicaciones macrovasculares (IAM): coronopatía, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica. Pérdida de peso.

2. Glitazonas (Tiazolidindionas): Pioglitazona

La pioglitazona no es un fármaco de primera elección. Es un antihiperglucemiante, no hipoglucemiante (no afecta la secreción de insulina).

Desventajas: No son tan eficaces como las biguanidas (menos mecanismos de acción). Retienen líquido (aumento de peso).

Mecanismo de acción: No libera insulina.

1. Reduce la producción basal de glucosa en el hígado (inhibe la gluconeogénesis).
2. Disminuye la resistencia periférica a la insulina (aumenta la captación de glucosa en los tejidos por aumento de la transcripción de genes).

Descenso de HbA1c (en monoterapia): 1-1,5%.

La troglitazona fue retirada por hepatotoxicidad. La rosiglitazona fue retirada por riesgo cardiovascular aumentado.

Efectos:

1. Antiaterogénica: Mejora el perfil lipídico. No afecta al LDL, aumenta el HDL y disminuye los triglicéridos.
2. Redistribución del tejido adiposo: Aumenta el tejido subcutáneo periférico y disminuye el tejido adiposo pre-visceral. Aumento de peso.
3. Disminuye la presión arterial, disminuye el plasminógeno (disminuye la agregación plaquetaria), disminuye el TNF (disminuye la resistencia a la insulina).
4. No se ha demostrado un beneficio cardiovascular.

Farmacocinética: Dosis única diaria. Por su mecanismo de acción sobre la resistencia a la insulina, el inicio del efecto tarda 3 meses. Metabolismo hepático.

Ventajas: Control duradero de la glucemia. No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal.

Precauciones: Hepatópatas, interacciones con el CYP450. Insuficiencia cardíaca por retención de líquidos.

Efectos adversos: Riesgo de fracturas óseas, aumento del riesgo de cáncer de vejiga. Anemia.

3. Sulfonilureas

Las sulfonilureas son el grupo más antiguo de ADO. Son derivados de las sulfamidas. La estructura de sulfonilurea es el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante. Disminuyen la concentración de HbA1c en monoterapia en un 1,5-2%.

Clasificación

• Primera generación: Clorpropamida
• Segunda generación:
  • Glisentida
  • Glibenclamida
  • Glipizida
  • Gliquidona
  • Gliclazida
  • Glimepirida

Diferencia principal con la primera generación: Menor unión a proteínas plasmáticas, lo que implica menores interacciones farmacológicas (acenocumarol, salicilatos) y menor probabilidad de cuadros hipoglucémicos debidos a interacción. Hay que tener en cuenta que son muy diferentes entre ellas tanto en seguridad como en farmacocinética.

Mecanismo de Acción

Efecto hipoglucemiante: Actúan estimulando la secreción de insulina, de manera independiente de los niveles de glucemia, al unirse a los receptores de la célula β pancreática (canales de potasio ATP-dependientes formados por 2 subunidades: el SUR-1, que es el lugar de unión de la sulfonilurea, y la subunidad Kir 6.2). Provocan el cierre del canal K+ ATP-sensible (K-ATP) y la despolarización de la célula, lo que induce la entrada de calcio y la secreción de insulina.

Efecto antiaterogénico: Solo se observa en terapias combinadas. La combinación de una sulfonilurea con cualquier otro ADO disminuye los triglicéridos. La combinación de una sulfonilurea con metformina, inhibidores de las alfa-glucosidasas o tiazolidindionas disminuye el LDL-colesterol y aumenta el HDL-colesterol.

Gliclazida y Glimepirida: Tienen efectos beneficiosos sobre la función plaquetaria, el endotelio y disminuyen los radicales libres, lo que se traduce en un efecto antitrombótico y una disminución de las complicaciones microvasculares.

Farmacocinética

Se administran por vía oral en 1, 2 o 3 tomas diarias, media hora antes de comer. Las sulfonilureas se distinguen entre ellas principalmente por:

1. Duración de la acción: Cuanto más larga sea, menor número de dosis hay que administrar al día (ventaja), pero si se produce un episodio hipoglucémico, este será más prolongado (inconveniente). En pacientes ancianos con hábitos dietéticos irregulares, se debe evitar la clorpropamida (larga t1/2). Las de segunda generación tienen semividas más cortas, aunque el efecto es duradero por su elevada potencia hipoglucemiante (1-2 administraciones/día), además su inicio de acción es más rápido.
2. Vía metabólica y de eliminación: Algunas sufren una extensa biotransformación hepática (gliquidona: contraindicada en insuficiencia hepática grave), y en otras predomina la excreción renal, por lo que hay que tener cuidado con la acumulación en pacientes con insuficiencia renal (clorpropamida, gliclazida, glipizida, glimepirida).

De forma general, la insuficiencia renal o hepática prolonga la acción hipoglucemiante de las sulfonilureas, estando contraindicadas en insuficiencia hepática e insuficiencia renal graves.

Reacciones Adversas

Todas tienen riesgo de hipoglucemia, a veces muy grave. El riesgo de hipoglucemia es variable: glibenclamida (20-30% de los pacientes) >>> glipizida >> glimepirida (2-4%). La insulina liberada puede resultar excesiva para la glucosa disponible en un determinado momento, sobre todo por disminución de la ingesta, toma de alcohol, insuficiencia renal o insuficiencia hepática. También pueden producir aumento de peso.

Otras reacciones adversas incluyen náuseas y vómitos, ictericia colestásica, problemas hematológicos (agranulocitosis, anemias aplásica y hemolítica) y reacciones de hipersensibilidad (sulfamidas). La clorpropamida potencia la acción antidiurética de la vasopresina (receptores V2), lo que puede llevar a retención de agua e hiponatremia.

En la actualidad, las más recomendadas son la gliclazida y la glimepirida, con mejor perfil de seguridad y que además son de dosis única diaria. La glibenclamida está desaconsejada por su elevado riesgo cardiovascular.

4. Meglitinidas

Las meglitinidas tienen una secuencia no sulfónica de glibenclamida, con el mismo mecanismo de acción: se unen a la subunidad SUR1 del canal de K dependiente de ATP, provocando el cierre del canal K+ ATP-sensible (K-ATP) y la despolarización de la célula, lo que induce la entrada de calcio y la secreción de insulina. Parecen disminuir los triglicéridos, pero hay pocos estudios al respecto.

• Repaglinida
• Nateglinida

Disminuyen la concentración de HbA1c en monoterapia en un 1%.

Farmacocinética

La diferencia principal con las sulfonilureas es que tienen un comienzo de acción más rápido y una menor duración de la acción, lo que permite un mejor control de la hiperglucemia pospandrial (patrón más fisiológico). La respuesta insulinotrópica a la ingesta se produce a los 30 minutos de la administración, aumentando la concentración de insulina. La respuesta secretora de insulina es rápida y breve (vida media corta: repaglinida 4h, nateglinida 2h).

Se administran por vía oral en 1, 2 o 3 tomas diarias, justo antes de comer, lo que permite flexibilizar los horarios de las comidas. No se deben tomar si se va a omitir la comida. Tienen metabolismo hepático, por lo que están contraindicadas en la insuficiencia hepática grave, con excreción mayoritariamente biliar. Tienen muy poca excreción renal, por lo que se pueden administrar en insuficiencia renal (contraindicadas en insuficiencia renal terminal).

Reacciones Adversas

Son bien toleradas, pudiendo producir cefaleas y mareos leves. Las hipoglucemias son raras (por su corta duración de acción). Pueden producir un leve aumento de peso. También pueden tener interacciones con el citocromo P450.

5. Fármacos Basados en Incretinas

• Análogos del GLP-1 (péptido análogo del glucagón-1)
• Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4)

Incretinas

Las incretinas son una familia de hormonas liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, aumentando sus niveles en respuesta a la presencia de comida. Las dos incretinas principales son:

• GPL-1 (péptido similar al glucagón)
• GIP (péptido insulinotrópico dependiente de insulina)

El sistema endógeno de las incretinas está implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa:

• Si la glucemia es normal o mayor de los valores fisiológicos:
  • GLP-1 y GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina por las células beta de Langerhans del páncreas.
  • GLP-1 disminuye la secreción de glucagón.
  • Disminuye la producción hepática de glucosa.
  • Disminuye la glucemia.
• Si la glucemia es menor de los valores fisiológicos:
  • No hay estimulación de la liberación de insulina.
  • No hay supresión de glucagón.
  • No aumenta la respuesta hipoglucémica.

Sin embargo, la actividad de las incretinas está limitada fisiológicamente por la enzima DPP-4, que las hidroliza muy rápidamente. El bloqueo selectivo de la DDP-4 incrementa los niveles y la duración de la acción de las incretinas, aumentando la liberación de insulina y disminuyendo los niveles de glucagón en sangre.

Como es dependiente de la glucemia del paciente, hay menor hipoglucemia en ayunas y menor respuesta hiperglucemiante pospandrial. En la DM2 hay un defecto en la acción del GLP-1.

Además de promover la producción y secreción de insulina de una manera dependiente de glucosa e inhibir la secreción de glucagón, el GLP-1 también:

• Induce saciedad.
• Enlentece el vaciado gástrico.
• Reduce la producción hepática de glucosa.
• Aumenta la masa de las células beta pancreáticas, al aumentar la proliferación e inhibir la apoptosis (en ratones).
• Tiene efectos beneficiosos a nivel cardiovascular, modulando la frecuencia cardíaca y la contractilidad miocárdica.

Nueva estrategia terapéutica: Aumentar el GLP-1 mediante agonistas del receptor del GLP-1 (incretín-miméticos) o inhibidores de la DPP4.

Agonistas del GLP-1 = Incretín-miméticos

Hay tres análogos: exenatida, liraglutida y albiglutida (autorizado en mayo de 2014, todavía no comercializado en España). La exenatida es un péptido sintético estructuralmente idéntico a la exendina 4 (péptido natural aislado de la saliva de Heloderma suspectum"monstruo de Gil"), con una homología del 53% con el GLP-1 nativo. La liraglutida y la albiglutida son derivados sintéticos del GLP-1 nativo.

Efecto hipoglucemiante dependiente de los niveles de glucosa: El GLP1 (Glucagon Like Peptid-1) es un péptido intestinal que potencia la secreción de insulina en respuesta a la ingestión de nutrientes (efecto incretina), liberado de las células"" enteroendocrinas del intestino delgado distal y del colon cuando aumenta la glucemia.

Efecto antiaterogénico:

• Metabolismo lipídico:
  • Disminuye el colesterol total.
  • Disminuye los triglicéridos.
• Otros efectos:
  • Disminuye el peso corporal (retrasa el vaciado gástrico y disminuye el apetito). La liraglutida produce una mayor pérdida ponderal. La capacidad de inducir pérdida de peso será variable según el hipoglucemiante con el que se combine (mayor con metformina, menor con secretagogos).
  • Disminuye la tensión arterial (disminuye la presión sistólica hasta 9,2 mmHg con exenatida).

Farmacocinética

Se administran por vía subcutánea. La exenatida se administra dos veces al día. Recientemente se ha comercializado una nueva presentación de exenatida unida a microesferas de polímeros biodegradables que prolongan su vida media, permitiendo así la administración una vez por semana. La liraglutida se administra una vez al día. Se presentan en"boli" dispensadores para administración subcutánea.

Reacciones Adversas

No producen hipoglucemias. Solo aumenta el riesgo de hipoglucemias si se combinan con secretagogos (sulfonilureas o meglitinidas) o con insulina, en cuyo caso se recomienda ajustar la dosis de estos últimos (disminuirla un 50%).

• Digestivos: náuseas, vómitos, diarrea (liraglutida y exenátida retard menos).
• Pancreatitis notificadas (muy raro).
• Datos preclínicos en roedores mostraron riesgo de hiperplasia de células C tiroideas y carcinoma medular de tiroides. Aunque en humanos (5.000 pacientes) esto no ha sido demostrado, se evitará en pacientes con carcinoma medular de tiroides o pacientes con neoplasia endocrina múltiple 2A y 2B.
• Formación de anticuerpos (exenatida 40%; liraglutida 10%).

Importante: No se conoce su perfil de seguridad a medio-largo plazo.

Potenciadores de Incretina = Inhibidores de la DPP-4 = Gliptinas

• Sitagliptina
• Vildagliptina
• Saxagliptina

Otra forma de aprovechar las propiedades antidiabéticas del GLP1 es evitar su rápida inactivación por la DPP4. La inhibición de la DPP4 aumenta la duración del GLP1 y GIP, aumentando la síntesis y secreción de insulina y disminuyendo el glucagón, lo que se traduce en un mejor control de la glucemia. También reducen el peso, la tensión arterial y parecen mejorar el lipidograma, aunque menos que las incretinas.

Reacciones Adversas

No producen hipoglucemias. Solo aumenta el riesgo de hipoglucemias si se combinan con secretagogos (sulfonilureas o meglitinidas) o con insulina, en cuyo caso se recomienda ajustar la dosis de estos últimos (disminuirla un 50%).

• Dolor de cabeza
• Urticaria
• Pancreatitis notificadas (muy raro)
• Datos preclínicos en roedores mostraron riesgo de hiperplasia de células C tiroideas y carcinoma medular de tiroides. Aunque en humanos (5.000 pacientes) esto no ha sido demostrado, se evitará en pacientes con carcinoma medular de tiroides o pacientes con neoplasia endocrina múltiple 2A y 2B.

Importante: No se conoce su perfil de seguridad a medio-largo plazo.

Tratamientos Incretínicos

Son útiles en terapias combinadas con metformina, pioglitazona o sulfonilureas (no usar conjuntamente inhibidores de la DPP-4 con análogos del GLP-1). Son especialmente útiles en los siguientes casos:

• Pacientes en etapas precoces de la enfermedad, por el potencial de preservar la función de la célula beta, ralentizando así la progresión de la enfermedad.
• Pacientes en los que la hipoglucemia sea un efecto adverso peligroso.
• Pacientes que no deban aumentar de peso.
• Pacientes que no quieran insulina.

A la hora de escoger entre un incretín-mimético y un inhibidor de la DPP-4, habrá que valorar distintos parámetros como la edad, los años de evolución de la DM2, el peso, el cumplimiento y los costes. Los análogos del GLP-1 descienden más la HbA1c, reducen más el peso y aparentemente protegen mejor la célula beta. En pacientes más jóvenes y más obesos se prefieren los incretín-miméticos, y en pacientes más ancianos los inhibidores de la DPP-4.

Características de los agonistas del receptor GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4.

6. Fármacos que Reducen la Absorción Digestiva de Glucosa

• Inhibidores de las alfa-glucosidasas: acarbosa, miglitol
• Fibra vegetal y derivados: goma guar

Estos fármacos aplanan la curva de glucemia, disminuyendo el pico pospandrial. El descenso del pico pospandrial con acarbosa es similar al de los ADO, pero con goma guar es más modesto (¿existe?). No tienen influencia en la glucemia en ayunas.

Los carbohidratos, antes de absorberse, se hidrolizan a monohidratos por las alfa-glucosidasas de la superficie luminal de las microvellosidades intestinales. La inhibición (competitiva y reversible) de las alfa-glucosidasas disminuye la formación de monosacáridos y la disponibilidad de glucosa y otras hexosas para ser absorbidas en el intestino.

La acarbosa y el miglitol bloquean las alfa-glucosidasas de las vellosidades del intestino delgado, retrasando la absorción de la glucosa, lo que produce una menor elevación glucémica postprandial. Tienen un efecto muy modesto en la HbA1c. Deben administrarse un poco antes de las comidas. Como monoterapia, su eficacia es muy limitada, siendo su mayor utilidad en combinación con otros ADO (excepto las glinidas, al actuar también en la glucemia posprandial).

Su uso se ve limitado por sus molestos efectos gastrointestinales (flatulencia, expulsión de gases, diarrea). Están contraindicados en la enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica, embarazo y lactancia. Son útiles en DM2 de corta evolución, con hiperglucemia posprandial pero glucemias basales aceptables. También en DM2 más avanzada, asociados a sulfonilureas o metformina.

Goma Guar

Es una fibra soluble de origen vegetal. Al mezclarse con agua, forma un mucílago muy viscoso no absorbible. Aumenta la viscosidad del contenido intestinal, lo que dificulta la acción de las enzimas pancreáticas y se retiene la glucosa en el lumen intestinal.