Depresión: Causas, Mecanismos y Tratamientos Actuales

Herencia y Factores Genéticos

La depresión tiene un componente genético, aunque no tan alto como la esquizofrenia. Los principales precipitantes son el ambiente y los estresores. La prevalencia aumenta en familiares de primer grado (15%, comparado con el 5,4% en la población general). La depresión recurrente de inicio temprano está asociada a un mayor riesgo genético. La heredabilidad se estima entre el 31% y el 42%, con variabilidad en nucleótidos simples (variantes comunes en genes implicados en procesos de la corteza cerebral, cingulada anterior, hipocampo, prefrontal - GABA y glutamato, neuronas GABAérgicas, astrocitos y oligodendrocitos), aunque no tanto como en la esquizofrenia.

Gen RORA: Este gen está implicado en los ritmos circadianos y es un sitio de riesgo para psicopatologías como el TDAH, el trastorno bipolar, el autismo, la depresión mayor y el TEPT. La proteína RORA se encuentra en la corteza, el tálamo y el hipotálamo, y protege a las neuronas y la glía del daño por estrés oxidativo. Las personas con la variante de riesgo presentan una respuesta neuroprotectora menor ante el estrés oxidativo, lo que puede dañar estas regiones cerebrales.

Mecanismos Epigenéticos: Metilación del ADN

En depresiones leves, la psicoterapia es la primera opción, principalmente la terapia de activación conductual (AC) junto con psicoeducación y el tratamiento de todos los pensamientos. Si no hay disponibilidad, se puede recurrir a la medicación. En depresiones graves, la psicoterapia se combina con medicación para controlar los síntomas y trabajar en un estado de activación correcto. Activar un estilo de vida saludable puede reducir la dosis de antidepresivos, llegando incluso a eliminarlos.

Tratamientos Biológicos

El porcentaje de pacientes con depresión mayor que responde al tratamiento disminuye a medida que se necesitan otras opciones de medicación. Un tercio de los pacientes no responde al tratamiento farmacológico.

• Iproniazida (IMAO) e Imipramina (Tricíclico): Aumentan la disponibilidad de serotonina y noradrenalina. El efecto antidepresivo tarda unas 2 semanas en aparecer. Son eficaces cuando los síntomas disminuyen, pero no tienen por qué eliminarse por completo.
• Ketamina: Tiene un efecto inmediato, pero es eficaz de forma transitoria y presenta una alta incidencia de efectos secundarios, incluyendo alucinaciones.
• Esketamina: Se utiliza en pacientes resistentes al tratamiento y con riesgo suicida, así como en depresiones muy graves. Se administra en un centro de salud o de forma ambulatoria controlada, una vez al día por vía intranasal, debido a sus efectos psicóticos y disociativos. Su mecanismo de acción implica la unión a NMDA-R, la reducción de la inhibición GABA, la desinhibición de la neurona glutamatérgica, el aumento de la liberación de glutamato y el aumento de BDNF y la sinaptogénesis. De esta forma, se consigue aumentar el factor de crecimiento nervioso y la plasticidad. Estos fármacos son antagonistas del receptor NMDA.
• Terapia Electroconvulsiva (TEC): Se utiliza para tratar la epilepsia, la depresión y otras enfermedades mentales. Se aplica una corriente eléctrica en la corteza frontal derecha. Se utiliza en ambos hemisferios. Los efectos secundarios incluyen la reconexión cerebral y el alivio de los síntomas. Es una alternativa segura y efectiva a los fármacos, aumentando la sustancia gris en la amígdala y el hipocampo, así como la sinapsis, la plasticidad y los factores de crecimiento. Es más eficaz que la ketamina en la fase aguda, aunque no se debe generalizar su uso.

Terapia Magnética Transcraneal (TMT): Utiliza campos magnéticos para estimular las células nerviosas y mejorar los síntomas de la depresión mayor.

Hipótesis Monoaminérgica

Esta hipótesis propone que la depresión se debe a un déficit de monoaminas (especialmente serotonina). Se basa en la efectividad del tratamiento con fármacos que aumentan la disponibilidad de monoaminas. Los fármacos que disminuyen la disponibilidad de monoaminas causan síntomas depresivos, mientras que los que la aumentan los alivian. Aunque el aumento de la disponibilidad de serotonina o noradrenalina es inmediato, la mejora clínica tarda al menos 2 semanas en aparecer. Conclusión: las monoaminas están implicadas, especialmente la serotonina, pero también hay otros procesos involucrados, como la respuesta al estrés y los mecanismos proinflamatorios.

Corteza Prefrontal

La estimulación cerebral profunda de la corteza cingulada anterior subcallosa (CCAs), encargada de procesar estímulos negativos e interoceptivos, mejora los síntomas depresivos. Se observa una hiperactividad de la CCAs junto con una menor actividad en las regiones dorsolateral (DL), ventrolateral (VL), ventromedial (VM) y orbitofrontal (OF) de la corteza prefrontal. El tratamiento antidepresivo eficaz reduce la actividad de la CCAs y aumenta la de la corteza prefrontal. La implantación de un electrodo de estimulación bilateral en la sustancia blanca inmediatamente por debajo de la corteza cingulada anterior subgenual se reserva para casos muy graves.

Amígdala

Se observa hiperactividad en reposo y ante estímulos negativos solo en algunos pacientes. La hiperactividad no es bilateral (se localiza en el lado izquierdo) y no se considera una estructura primordial como la CCAs. La actividad de la amígdala está relacionada con la respuesta al estrés y los procesos inflamatorios.

Hipocampo (Crucial)

El hipocampo presenta un volumen inferior en personas con depresión, especialmente en aquellas con depresión de inicio temprano. Esta reducción está relacionada con el tiempo que la persona ha estado deprimida y se asocia a un menor número de neuronas y células gliales, así como a un menor tamaño celular. El funcionamiento del hipocampo no es el adecuado. Desempeña un papel importante en el procesamiento emocional, conectando con la amígdala y la corteza cingulada anterior. Además, regula la actividad del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA), encargado de la respuesta al estrés. En la depresión, el eje HPA está alterado, con una respuesta aumentada debido a que el hipotálamo no puede regular su capacidad para equilibrarse. El hipocampo tiene una alta concentración de receptores para glucocorticoides, lo que lo hace más vulnerable a una carga alostática elevada. Esto produce una respuesta de estrés mantenida con niveles elevados de cortisol, lo que hace que el hipocampo pierda capacidad de recuperación y no forme nuevas neuronas. La neurogénesis adulta se ve interrumpida.