Conceptos Clave y Buenas Prácticas en la Industria Farmacéutica

Conceptos Clave y Buenas Prácticas en la Industria Farmacéutica

Normas y Metodologías

• ISO 9001: Modelo de calidad para implementar en toda organización. Contiene los requisitos mínimos para implementar un sistema de gestión de calidad de manera armoniosa. La versión del 2015 está basada en la gestión del riesgo. No es exigible por la autoridad sanitaria y tiene dentro de sus fundamentos una estructura basada en procesos.
• ISO 17015: Relacionada con las Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP).
• Calidad: Se refiere a la seguridad, eficacia y estabilidad de los productos.
• 5M: Metodología que considera los siguientes aspectos: procedimientos, medio ambiente (instalaciones), materiales (materia prima, envase, empaque), mano de obra (personal) y maquinaria (equipo).
• Sistema de gestión de calidad: Busca prevenir la ocurrencia de problemas, detectarlos, corregirlos y mejorar, identificando y eliminando la causa raíz.

Estudios de Estabilidad y Eficacia

• Estudio de estabilidad: Puede ser acelerado (40°C y 75% de humedad por 6 meses), real (25°C y 60% de humedad por 6 meses) o intermedio (30°C y 65% de humedad por 6 meses).
• Período de eficacia: El período máximo concebido por el ISP (Instituto de Salud Pública) para un producto es de 5 años.
• Garantía de calidad: Incorpora las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).
• Aptitud: Mientras los criterios de aptitud se cumplan, el método se considera adecuado para el propósito. Se basan en el hecho de que el equipo, la parte electrónica, las operaciones y las muestras contribuyen al sistema.

• Error tipo 1: La hipótesis nula (H0) es verdadera y se rechaza.
• Error tipo 2: La hipótesis nula (H0) es falsa y se acepta.

Control de Procesos

• Control de proceso: Cuando un proceso trabaja solamente afectado por un sistema constante de variables aleatorias no controladas (causa asignable), se dice que está funcionando bajo control estadístico.
• Si aparece una o más causas asignables = fuera de control:
• Gráfico de control: "X,R" utiliza el recorrido R de los datos y "X,S" utiliza la desviación típica (S).
• Asignable: Puede ser identificada, y es necesario eliminar la causa (por ejemplo, falla de una máquina).
• No asignable: No puede ser identificada ni eliminada.
• P-valor: Es la probabilidad de encontrar una observación que sea igual o más extrema que la muestra, suponiendo que la hipótesis nula sea cierta.
• Desviación estándar: Medida de dispersión o alejamiento de los datos con respecto a un valor medio o promedio. Se expresa como la raíz cuadrada de la varianza.

Instalaciones y Equipos

• Instalaciones de laboratorio: La presión negativa es efectiva para contener o evitar la dispersión de material tóxico. La sobrepresión de aire se utiliza para prevenir el ingreso de contaminantes de áreas menos limpias.
• El particulado de 0,5 mm y 5,0 mm en condición de reposo y operación es el mismo para la clase OMS A.
• Ejecución del proceso de validación: Instalación, sistemas/servicios, equipos, personal, procesos y limpieza.
• Cultivo: Se debe realizar un control de promoción de crecimiento antes de utilizarlo.
• Placa: Se observan bacterias viables diferentes de las especies.
• Análisis de riesgo: El valor del número de probabilidad de riesgo (RPN) sirve para la toma de decisiones al ejecutar el análisis de riesgo. Su cálculo responde a si el riesgo está o no a un nivel tolerable.
• Esterilización cerrada: 14 días.
• HPLC: Al disminuir el tamaño de partícula en la fase estacionaria, disminuye la presión máxima del sistema. Si se aumenta la longitud de onda de la columna, aumenta la resolución.
• Validaciones: La calificación de un horno en despirogenización se considera exitosa, desde el punto de vista operativo y de desafío, cuando cumple el mapeo térmico sin carga y con carga (desafío).

Metodologías de Mejora y Calificación

• CAPA (Acciones Correctivas y Preventivas):
  • Identificación: Define el problema y describe cómo se descubrió.
  • Evaluación: Determina el nivel de riesgo del problema.
  • Investigación: Establece un procedimiento escrito para realizar una investigación del problema.
  • Análisis: Determina la causa raíz y las causas que contribuyen al problema.
  • Plan de acción: Desarrolla un plan de acción correctiva y preventiva (CAPA).
• FMECA (Análisis Modal de Fallos y Efectos): Identifica características clave, críticas y significativas de un diseño. Busca razones de la falla, analiza la falla y proporciona una referencia.
• Deming: Planificar, hacer, verificar, actuar.
• Calificación de Operación (OQ): Verificación de alarmas, fallo de energía, prueba de funcionalidad del sistema de distribución y válvulas.
• Calificación de Instalación (IQ): Verificación de las zonas ambientales de la zona de trabajo donde opera el equipo, planos y manuales de referencia.
• Calificación de Desempeño (PQ): Demostrar la efectividad y reproducibilidad del sistema total e integrado, y realizar mapeos térmicos con carga.

Auditorías y Six Sigma

• Ejecución de auditoría: Planificación, preparación, trabajo de campo, informe, reunión de cierre y seguimiento de CAPA.
• Six Sigma: Determinación de toda causa raíz que impacta en procesos definidos como "Y" (cualquier proceso en estudio) y "X" (las causas raíz). Y=(fx).

Técnicas de Siembra y Espectroscopia

• Siembra por diseminación: Sobre la superficie del medio ya gelificado y secado, contenido en la placa, se aplica un volumen de 0,1 - 0,2 mL.
• Siembra por profundidad: Se incorpora el inóculo en un volumen de medio fundido mantenido a 45°C, luego se vierte en una placa Petri y se deja gelificar.
• Conservante: Tween 80% + lecitina + TSA.
• Batocrómico: La longitud de onda de absorción de una sustancia se desplaza hacia longitudes de onda más grandes (menor energía).
• Hipocrómico: Cambio de la posición de las bandas espectrales del espectro de absorción.
• Isobéstico: Longitud de onda concreta que no cambia durante una reacción química.

Validación de Métodos Analíticos

• Recuperación: Fracción de sustancia agregada a la muestra fortificada antes del análisis. Permite ver el rendimiento de un método analítico en cuanto al proceso de extracción y la cantidad de analito existente. Se relaciona con las características de la matriz de la muestra.
• Sesgo: Diferencia entre la expectativa relativa a los resultados de un ensayo y el valor verdadero. Es un error sistemático.
• Normalizado: Se puede realizar una verificación mediante el establecimiento de parámetros a someter a evaluación.
• No normalizado: Método desarrollado por el laboratorio.
• Límite de detección (LD): Cantidad mínima de analito que se puede detectar en la muestra. Se determina en caso de impurezas. Primero se realiza una curva con 3 puntos de analito puro en concentraciones cercanas al límite del equipo y se calcula la señal/ruido del equipo. LD = 3 x S.
• Límite de cuantificación (LC): Mínima cantidad de analito en una muestra que se puede determinar con precisión y exactitud. LC = 10 x S.
• Linealidad: Capacidad del método de obtener resultados de pruebas que sean proporcionales a la concentración de analito en las muestras. Se evalúa mediante t de Student. Para la pendiente (m) se debe cumplir que el p-valor sea menor o igual al t de tabla, rechazando H0. El valor de (m) no debe incluir el cero.
• Intercepto "n": Relacionado con el error sistemático, el p-valor debe ser mayor a 0,05 y debe incluir el cero. Se acepta H0.
• Exactitud: Proximidad entre los resultados obtenidos y el valor verdadero. Se evalúa con un mínimo de 9 determinaciones sobre un mínimo de 3 niveles (bajo, medio, alto). Se calcula con el sesgo.
• Precisión: Grado de concordancia entre los resultados de las pruebas individuales cuando se aplica repetidamente. Se mide con repetitividad (mismo procedimiento, laboratorio y analista) y reproducibilidad (distintos laboratorios).
• Selectividad: Grado en que un método puede cuantificar el analito en presencia de impurezas. Se determina con blanco de reactivo, matriz natural y analito en un solvente adecuado.
• Valoración de fármaco: 80% a 120% de la concentración de prueba.
• Determinación de impurezas: 50% a 120% del criterio de aceptación.
• Uniformidad de contenido: 70% a 130%.
• Incertidumbre: Caracteriza la dispersión de los valores. Puede ser de Tipo A (depende de las condiciones reales, es decir, experimental) o de Tipo B (información externa, depende de documentación ya existente).

Validación de Sistemas de Agua

• Fase 1: "Investigación". Dedicar un período de prueba de 2 a 4 semanas a monitorear, con muestreo diario, el sistema sin fallas. Realizar pruebas químicas y microbiológicas, limpieza, desinfección y mantenimiento. Verificar los niveles de alerta y acción. ¡NO SE PUEDE USAR H2O EN MANUFACTURA!
• Fase 2: "Corto plazo". Dura de 2 a 4 semanas. Se implementan todos los POE (Procedimientos Operativos Estándar) refinados. ¡SE PUEDE USAR AGUA EN MANUFACTURA!
• Fase 3: Dura de 8 meses a 1 año. Se reducen las ubicaciones de las muestras, las frecuencias de muestreo y las pruebas al patrón de rutina normal basado en los procedimientos establecidos y probados durante las fases 1 y 2.
• Prueba de COT (Carbono Orgánico Total): Reemplazó la prueba de Sustancias Oxidables que principalmente apuntaba a contaminantes orgánicos. El límite de aceptación es de 500 ppb.
• Prueba de Conductividad: Múltiples etapas que detectan contaminantes iónicos (la mayoría inorgánicos). Reemplazó, con la excepción de la prueba de metales pesados, todas las pruebas químicas inorgánicas (es decir, amoníaco, calcio, dióxido de carbono, cloruros, sulfatos).