Bortezomib 3.5 mg - Polvo para Solución Inyectable

CATEGORÍA FARMACOLÓGICA:

Antineoplásico.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad tipo quimotripsina del proteosoma 26S en las células de mamíferos. El proteosoma 26S degrada las proteínas ubiquitinadas responsables de la regulación de la concentración intracelular de proteínas específicas, manteniendo de esta manera la homeostasis entre las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis prevista que puede afectar a múltiples cascadas de señalización en la célula. Esta alteración de los mecanismos homeostáticos normales puede conducir a la muerte celular.

INDICACIONES:

Tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa.

Tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto que han recibido al menos una terapia previa.

FARMACOCINÉTICA:

Unión a proteínas: Alta (83%), sobre el rango de concentración de 100 - 1000 ng/mL.

Biotransíormación: Bortezomib se metaboliza por oxidación principalmente mediante las enzimas 3A4, 2D6, 2C19, 2C9 y 1A2 del citocromo P450. La vía metabòlica principal es la desboronación para formar 2 metabolitos desboronados que subsecuentemente sufren hidroxilación en varios metabolitos. Los metabolitos de bortezomib desboronados son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Vida media: Eliminación: 9 a 15 horas.

Concentración pico en plasma: 509 ng/mL tras la administración intravenosa de 1.3 mg por metro cuadrado del área superficial corporal.

Eliminación: La eliminación en humanos no ha sido caracterizada.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN:

Dosis usual de adultos v adolescentes:

Nota: La administración intratecal de Bortezomib está contraindicada, eventos fatales han ocurrido con la administración intratecal.

La administración subcutánea es considerada en pacientes con pre-existente o alto riesgo de neuropatía periférica.

Atlministración intravenosa:

La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas.

Tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto que han recibido al menos una terapia previa.

1. Intravenoso, 1.3 mg/ m² / dosis como bolo de inyección intravenosa, dos veces a la semana por dos semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido por un período de descanso de 10 días (días 12 al 21). Para terapia extendida de más de 8 ciclos, administrar en horario estándar u horario de mantenimiento de una vez a la semana por cuatro semanas (días 1,8, 15 y 22) seguido de un período de descanso de 13 días (días 23 al 35).

Mieloma múltiple

1. Pacientes no tratados previamente:

La dosis recomendada es 1.3mg/m² Intravenoso bolo dos veces a la semana por 6 semanas (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32 para ciclos de 1 a 4), seguido por una vez a la semana Intravenoso por seis semanas (días 1, 8, 22 y 29 para ciclos de 5 a 9).

Administrar en combinación con Melfalán oral 9mg/m² y prednisona 60mg/m² por ciclos de 1 a 9 días 1, 2, 3, 4. El régimen es un total de 9 ciclos de 6 semanas.

Antes de iniciar el tratamiento de Bortezomib con Melfalán y Prednisona el conteo de plaquetas debería ser de 70x10⁹/L o más, el conteo absoluto de neutrófilos debería ser de 1x10⁹/L o más, las toxicidades no hematológicas deberían resolverse a grado 1 o estado basal.

1. Pacientes con recaída:

La dosis recomendada de bortezomib en el tratamiento de mieloma múltiple recurrente es 1.3mg/m² por dosis, administrado como bolo intravenoso dos veces por semana por dos semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido por un período de descanso de 10 días (días 12 al 21). Si se requiere de un tratamiento extendido de más de 8 ciclos 1.3mg/m² de Bortezomib pueden ser administrado como el programa estándar o como un programa de mantenimiento de una vez a la semana por 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguido por un período de descanso de 13 días (días 23 a 35).

Tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto que han recibido al menos una terapia previa.

a) La dosis recomendada es 1.3mg/m² por dosis subcutánea dos veces por semana por dos semanas (días 1,4, 8 y 11) seguido por un periodo de descanso de 10 días (días 12 al 21). Si se requiere extender el tratamiento por más de 8 ciclos, se puede administrar como el programa estándar o como un programa de mantenimiento de una vez por semana por cuatro semanas (días 1,8, 15 y 22) seguido por un período de descanso de 13 días (días 23 a 35).

Mieloma múltiple

1. Pacientes no tratados previamente:

La dosis recomendada es 1.3mg/m² subcutáneo 2 veces por semana por 6 semanas (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32) por ciclos de 1 a cuatro, seguido por una vez a la semana vía subcutánea por 6 semanas (días 1, 8, 22, y 29) por ciclos de cinco a nueve.

Administrar en combinación con Melfalán oral 9mg/m² y prednisona 60mg/m² por ciclos de 1 a 9 días 1, 2, 3, 4. El régimen es un total de 9 ciclos de 6 semanas.

Antes de iniciar el tratamiento de Bortezomib con Melfalán y Prednisona el conteo de plaquetas debería ser de 70xl0⁹/L o más, el conteo absoluto de neutrófilos debería ser de 1 x 10°/L o más, las toxicidades no hematológicas deberían resolverse a grado 1 o estado basal.

1. Pacientes con recaída:

La dosis recomendada de bortezomib en el tratamiento de mieloma múltiple recurrente es 1.3mg/m² por dosis, administrado como subcutáneo dos veces por semana por dos semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido por un período de descanso de 10 días (días 12 al 21). Si se requiere de un tratamiento extendido de más de 8 ciclos 1.3mg/m² de Bortezomib pueden ser administrado como el programa estándar o como un programa de mantenimiento de una vez a la semana por 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguido por un período de descanso de 13 días (días 23 a 35).

Dosis en Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste en la dosis.

Dosis en Insuficiencia Hepática

No se requiere un ajuste en la dosis para pacientes con suficiencia renal leve.

En pacientes con mieloma múltiple o linfoma de células del manto quienes tienen insuficiencia hepática moderada o severa. Iniciar el tratamiento con una dosis reducida de 0.7mg/m² para el primer ciclo de la terapia. En los subsecuentes ciclos, la dosis puede ser escalada a lmg/m² o reducirla hasta 0.5mg/m² dependiendo de la tolerabilidad del paciente.

Ajuste de la dosis durante la diálisis

En los pacientes que reciben diálisis, administrar la dosis de bortezomib después de la diálisis.

Dosis en otras enfermedades

1. Neuropatías

En los pacientes que presenten dolor neuropàtico y/o neuropatía periférica relacionados con bortezomib, se adoptarán las siguientes medidas.

**Actividades instrumentales de la Vida Diaria: se refieren a preparar comidas, comprar comida o ropa, usar el teléfono, manejar dinero, etc;

***Cuidados personales de las Actividades de la Vida Diaria: se refieren a asearse, vestirse y desvestirse, alimentarse, usar el inodoro, tomar medicamentos y no estar postrado en cama.

1. Toxicidad hematológica

1- Recaída del mieloma múltiple y linfoma de células del manto

a) Interrumpir y mantener la terapia con bortezomib para el grado 4 de toxicidad hematológica. Re­establecer una vez que la toxicidad se haya resuelto en una reducción de la dosis del 25%.

Los pacientes con neuropatía severa prexistente sólo podrán ser tratados con tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

2- Pacientes con Mieloma múltiple no tratados previamente (tratados con Melfalán y Prednisona):

1. Considerar reducir un 25% la dosis del Melfalán en el próximo ciclo, cuando se observa el grado 4 de neutropenia o trombocitopenia, o trombocitopenia con sangrado prolongado durante un ciclo.
2. Interrumpir el tratamiento con Bortezomib, si el conteo de plaquetas es 30x10⁹/L o menos, o si el conteo absoluto de neutrófilos es 0.75x1 0‘7l o menos en un día de dosis con Bortezomib, excepto el día número 1.
3. Si varias dosis de bortezomib han sido suspendidas debido a la toxicidad, la dosis debería ser reducida desde 1.3mg/m²a lmg/m²odesde lmg/m²a 0.7mg/m²

1. Toxicidades no hematológicas

Recaída del mieloma múltiple y linfoma de células del manto

a) Interrumpir el tratamiento para el grado 3 de toxicidades no Hematológicas (excluyendo Neuropatía). Reinstaurar la dosis una vez la toxicidad haya sido resuelta, reducir la dosis un 25%.

1. Pacientes con Mieloma múltiple no tratados previamente (tratados con Melfalán y Prednisona)

a) Interrumpir el tratamiento para el grado 3 o toxicidades no hematológicas más grandes (excluyendo neuropatía). Reinstaurar la dosis una vez la toxicidad haya sido resuelta a grado 1 o estado basal. La dosis debe ser reducida en un nivel de dosis desde 1.3mg/m² a lmg/m² o desde lmg/m² hasta 0.7mg/m².

Dosis pediátrica:

Nota importante: La administración intratecal de Bortezomib está contraindicada, eventos fatales han ocurrido con la administración intratecal.

La administración subcutánea es considerada en pacientes con pre-existente o alto riesgo de neuropatía periférica.

La seguridad y efectividad de Bortezomib no han sido establecidas en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años.

Se debe utilizar una técnica aséptica adecuada. Reconstituir solamente con cloruro de sodio 0,9%. El producto reconstituido debe ser una solución clara e incolora.

Se pueden utilizar diferentes volúmenes de cloruro sódico al 0,9% para reconstituir el producto para las diferentes vías de administración. La concentración de bortezomib reconstituido para la administración subcutánea (2,5 mg/ mL) es mayor que la concentración del bortezomib reconstituido para su administración intravenosa (1 mg/ mL); debido a que cada vía de administración tiene una concentración diferente reconstituida, se debe tener precaución cuando se calcula el volumen a administrar

Por cada 3,5 mg de bortezomib por vial de un solo uso reconstituir con el siguiente volumen de cloruro de sodio al 0,9%, con base en de la vía de administración:

Se debe identificar con calcomanías cada preparación según su vía de administración. Estas calcomanías deben ser colocadas directamente en los viales y en las jeringas una vez que ha sido reconstituido el polvo. Esto para ayudar a los profesionales en salud a alertar sobre la correcta vía de administración.

Los productos de uso parenteral se deben inspeccionar visualmente para detectar si hay material particulado o decoloración antes de la administración, mientras que el contenedor lo permita. Si se observa alguna decoloración o material particulado, el producto reconstituido no debe usarse.

Estabilidad: Los viales no abiertos de Bortezomib Polvo para Solución Inyectable, son estables hasta la fecha indicada en el empaque, cuando se mantiene dentro del mismo y protegidos de la luz.

El Bortezomib Polvo para Solución Inyectable, no contiene preservantes. La solución reconstituida, se debe administrar inmediatamente, y cualquier sobrante debe ser descartado.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a bortezomib, boro o manitol.

Administración intratecal.

Considerar riesgo-beneficio en las siguientes condiciones:

Deshidratación o historia de síncope (bortezomib puede causar hipotensión ortostática) Enfermedad cardíaca (bortezomib puede resultar en un desarrollo agudo o exacerbación de falla cardíaca congestiva en pacientes con alto riesgo o enfermedad cardíaca existente)

Insuficiencia hepática (aumento del riesgo de toxicidad)

Neuropatía periférica (los pacientes pueden experimentar síntomas nuevos o empeoramiento de los síntomas durante el tratamiento con bortezomib)

Síndrome de lisis tumoral

EFECTOS ADVERSOS:

Efectos adversos que requieren atención médica:

Incidencia más frecuente:

Anemia, deshidratación, disestesia, disnea, herpes zoster, hipotensión, neutropenia, parestesias, neuropatía periférica, neumonía, pirexia, trombocitopenia, infecciones del tracto respiratorio superior.

Incidencia no determinada:

Pancreatitis aguda, bloqueo completo atrioventricular, taponamiento cardíaco, sordera bilateral, coagulación intravascular diseminada, disautonomía, encefalopatía, hepatitis, colitis isquémica.

Efectos adversos que requieren atención medica si persisten o causan molestia:

Incidencia más frecuente:

Dolor abdominal, artralgia, ansiedad, disminución del apetito, dolor de espalda, visión borrosa, dolor en los huesos, constipación, tos, diarrea, mareos, pérdida del gusto, dispepsia, edema, cefalea, insomnio, calambres musculares, mialgia, náuseas, prurito, sarpullido, vómito y escalofríos.

INTERACCIONES:

Amiodarona, antivirales, isoniazida, nitrofurantoína y estatinas (uso concomitante con bortezomib puede aumentar la posibilidad de neuropatía periférica)

Inhibidores o inductores del CYP 3A4 (monitorizar ya sea por aumento de la toxicidad o disminución de la eficacia al usar concomitantemente)

Medicamentos asociados con hipotensión (tener precaución, los medicamentos asociados a hipotensión pueden requerir ajuste de dosis)

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

• Ha habido casos fatales tras la administración intratrecal, es para uso intravenoso o subcutáneo solamente. No administrar inratecalmente.
• El tratamiento con bortezomib se asocia comúnmente con toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia); por lo tanto, se deben realizar hemogramas completos incluyendo conteo de plaquetas frecuentemente a lo largo de la terapia.
• Se debe considerar profilaxis antiviral debido a la posibilidad de reactivación del virus de herpes zoster.
• Se recomienda m on i tori zac i ón cuidadosa de los síntomas de neuropatía de los pacientes como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, dolor neuropàtico o debilidad.
• Mujeres en edad fértil deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con bortezomid.
• Si se utiliza bortezimib durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe ser informada acerca del potencial peligro en el feto.
• Las mujeres deben ser aconsejadas de evitar amamantar durante el tratamiento con bortezomib.

SOBREDOSIFICACIÓN:

El tratamiento generalmente es sintomático y de soporte.

En caso de SOBREDOSIFICACIÓN consulte con su médico y centro de envenenamiento más cercano.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO:

Se debe almacenar en un lugar seco a una temperatura de 30°C o menor.

BIBLIOGRAFÍA

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2. Electronic Medicines Compendium. Accesado el 29 de enero, 2013 en http://www.medicines.org.Uk/EMC/medicine/l 7109/SPC/Velcade+3.5mg+powder+for +solution+for+iniection/
3. http://www.micromedex.com/products/drugdex/
4. AGEMED: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios.

http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar

1. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products:

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Searc h.Search Drug Name