Antivirales y Antimicóticos: Mecanismos de Acción y Clasificación

Antivirales: Vidarabina y Ribavirina

La vidarabina es un análogo de la adenosina activo contra virus herpéticos, poxvirus, rabdovirus y hepadnavirus. El vidarabintrifosfato inhibe a la polimerasa viral y se incorpora al ADN, produciendo la terminación de la cadena. Posee numerosos efectos adversos, entre los que se encuentran: trastornos gastrointestinales, erupciones, incremento de las transaminasas, anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipopotasemia, síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIHAD) y neurotoxicidad. La droga es teratogénica y oncogénica en animales. Debido a su toxicidad, ha sido reemplazada por el aciclovir para las infecciones sistémicas por virus herpéticos. Se utiliza en forma tópica para el tratamiento de las queratitis por herpes simplex.

Ribavirina

Es un análogo de la guanosina que inhibe la replicación de una gran variedad de virus ARN y ADN. Sin embargo, sus usos clínicos son limitados debido a sus severos efectos adversos.

Mecanismo de Acción de la Ribavirina

• Al entrar a la célula, es fosforilada por las enzimas celulares a sus derivados como di y trifosfato.
• Actúa inhibiendo la síntesis ARNm viral y de GTP, interfiriendo en la síntesis de ácidos nucleicos y de enzimas dependientes de GTP.

Antimicóticos

Definición

El concepto de agente antifúngico o antimicótico engloba cualquier sustancia capaz de producir una alteración tal de las estructuras de una célula fúngica que consiga inhibir su desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad de supervivencia, directa o indirectamente, lo que facilita el funcionamiento de los sistemas de defensa del huésped.

Membrana Plasmática

Estructura

• Fosfolípidos
• Proteínas
• Ergosterol: Molécula target de la mayoría de los antifúngicos:
  • Polienos (Anfotericina B)
  • Azoles (Fluconazol, voriconazol)
  • Alilaminas (terbinafina)

Clasificación de los Antifúngicos

Los antimicóticos incluyen una amplia variedad de sustancias con diferentes estructuras químicas y mecanismos de acción.

Criterios de Clasificación

• Estructura: polienos, azoles, alilaminas, entre otros.
• Origen: sustancias producidas por organismos vivos o derivados de síntesis química.
• Espectro de acción: amplio o restringido.
• Sitio de acción: membrana celular, pared fúngica, ARN.

Clasificación de los Antifúngicos por su Sitio de Acción en el Hongo

Antifúngicos que Interactúan en el Núcleo

a) Síntesis de ARN defectuoso

• Pirimidinas fluoradas (flucitosina): Se convierte en 5-fluorouracil (5-FU) por la citosina diaminasa. El 5-FU es fosforilado e incorporado dentro del ARN, convirtiéndose en el desoxinucleótido, el cual inhibe a la timidilato sintetasa y, de esta forma, impide la síntesis de proteínas de la célula.

b) Disrupción del huso cromático

• Griseofulvina: Inhibe la mitosis al destruir el huso mitótico, necesario para efectuar la división celular.

Antifúngicos que Interactúan en la Membrana Citoplasmática

a) Sobre la integridad física de la membrana

• Polienos (Anfotericina B, nistatina): Mecanismo de acción: se unen al ergosterol presente en la membrana celular fúngica, donde se forman poros que alteran la permeabilidad de la membrana, lo que permite una pérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes y divalentes, causas de la muerte celular.

b) Sobre la síntesis del ergosterol

• Azoles: Imidazoles (ketoconazol, miconazol, etc.), Triazoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol): Estos inhiben al citocromo P-450 a través de la inactivación de la enzima C-14-α-demetilasa. Se interrumpe la síntesis del ergosterol en la membrana celular, se acumulan esteroles intermedios tóxicos, aumenta la permeabilidad de la membrana y se interrumpe el crecimiento del hongo. Adicionalmente, el voriconazol bloquea la enzima 24-metilendihidrolanosterol demetilasa.
• Alilaminas (terbinafina, naftifina), Tiocarbamatos (tolnaftato, tolciclato): Inhiben a la enzima escualeno epoxidasa. De esta forma, disminuye la concentración de ergosterol, aumentan los niveles de escualeno, aumenta la permeabilidad de la membrana celular, se interrumpe la organización celular y disminuye el crecimiento del hongo.

Antifúngicos que Interactúan en la Pared Celular

a) En la síntesis de la quitina

• Nucleósido-péptidos (Polimixina B, nikkomicina): Inhiben la enzima quitina sintasa, impidiendo la síntesis de quitina.

b) En la síntesis de glucanos

• Lipopéptidos (equinocandinas, aculeucina, cilofungina); Glucolípidos (papulocandina B): Inhiben la enzima 1,3-β-D-glucán sintasa, impidiendo la síntesis de glucanos. La pared celular se vuelve débil e incapaz de soportar el estrés osmótico, por lo que muere.