Alteraciones Cromosómicas y Genéticas: Diagnóstico y Manifestaciones Clínicas

1. Síndrome de Klinefelter

La constitución cromosómica en el Síndrome de Klinefelter es 47,XXY. Esta es la caracterización clínica de una mutación cromosómica que afecta a hombres y que incluye, entre otras manifestaciones, hipogonadismo hipergonadotrópico, ginecomastia, dificultades en el aprendizaje e infertilidad. Se origina por la existencia de dos cromosomas X y un cromosoma Y. Es la enfermedad genética más común en varones. Algunos hombres no presentan síntomas y no saben que padecen esta condición hasta la edad adulta, al presentarse infertilidad. Su cuerpo desarrolla algunas características femeninas, como cara redondeada, con rasgos propios de ambos sexos (dimorfismo), y mamas agrandadas (ginecomastia).

2. Síndrome de Patau

El Síndrome de Patau corresponde a una trisomía del cromosoma 13.

3. Características de las Células Cancerosas

Una característica especial de las células cancerosas es que se reproducen muy rápidamente y sin control.

4. Fase del Ciclo Celular y Mutaciones

La fase del ciclo celular en la que se pueden producir mutaciones en el material genético es la fase de síntesis.

5. Oncogenes y su Papel en el Cáncer

Los oncogenes son formas mutadas de genes celulares normales (protooncogenes). Ayudan a las células a ignorar señales negativas que, en una célula saludable, evitarían su división. Los oncogenes pueden causar que las células se dividan continuamente, incluso en ausencia de señales promotoras del crecimiento. Diferentes tipos de cáncer tienden a depender de un número limitado de mutaciones en oncogenes 'impulsores'. Estas mutaciones son los cambios más importantes que hacen que el cáncer progrese. Todos los cánceres tienen muchos cambios adicionales, mutaciones llamadas 'pasajeras', que pueden contribuir al cáncer, pero no son los genes principales.

Tipos de Oncogenes

• AKT-2: Codifica una proteína serina/treonina quinasa (cáncer de ovarios).
• ALK: Codifica un receptor de tirosina quinasa (linfomas).
• MOS: Serina/treonina quinasa (cáncer de pulmón).
• ERBB-2: Receptor de superficie celular que provoca crecimiento celular a través de la actividad de la tirosina quinasa (carcinomas de mama, glándula salival y de ovarios).
• MYB: Factor de transcripción (carcinoma de colon y leucemias).
• GSP: Proteína G de membrana asociada (carcinoma de tiroides).
• K-SAM: Receptor de factor de crecimiento de fibroblastos (carcinomas de estómago).
• MAS: Receptor de angiotensina (carcinoma mamario).

6. Factores de Riesgo y Leucemia Mieloide Crónica (LMC)

Un factor de riesgo es todo aquello que aumenta las probabilidades de que una persona padezca una enfermedad como el cáncer. Los únicos factores de riesgo bien establecidos para la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) son:

• Exposición a la radiación: La exposición a altas dosis de radiación (como ser un sobreviviente de la explosión de una bomba atómica o de un accidente de reactor nuclear) aumenta el riesgo de LMC.
• Edad: El riesgo de padecer LMC aumenta con la edad.
• Incidencia según el sexo: Esta enfermedad es ligeramente más común en hombres que en mujeres.

Signos y Síntomas de la LMC

Los pacientes son asintomáticos al principio, con un comienzo insidioso de síntomas inespecíficos (p. ej., cansancio, debilidad, anorexia, descenso de peso, sudoración nocturna, sensación de plenitud abdominal, en especial en el cuadrante superior izquierdo, artritis gotosa, síntomas de leucostasis, como acúfenos, estupor y urticaria), que pueden instar a una evaluación rápida.

Diagnóstico de la LMC

• Hemograma completo.
• Examen de médula ósea.
• Estudios citogenéticos (cromosoma Filadelfia).

Protooncogenes

• ABL: Tirosina quinasa de control de la dinámica del citoesqueleto.
• Bcl2: Senescencia y muerte celular.
• RAR: Receptor nuclear para el ácido retinoico.

7. Fenilcetonuria (PKU)

La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno metabólico hereditario causado por mutaciones en el gen PAH en el cromosoma 12, que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa. Esta enzima convierte la fenilalanina en tirosina; sin embargo, en la PKU, la enzima no funciona correctamente, lo que lleva a la acumulación de fenilalanina, causando daño cerebral.

Herencia y Manifestaciones Clínicas

• Herencia: Autosómica recesiva.
• Síntomas: Retraso mental, microcefalia, convulsiones, comportamiento hiperactivo y un olor característico a moho en la orina y la piel.

Diagnóstico y Tratamiento

• Diagnóstico: Detección neonatal a través de análisis de sangre para medir niveles de fenilalanina.
• Tratamiento: Dieta estricta baja en fenilalanina, suplementada con fórmulas especiales; en algunos casos, se usa sapropterina dihidrocloruro.
• Pronóstico: Con tratamiento temprano y adecuado, las personas con PKU pueden llevar una vida normal.

8. Técnicas de Hibridación Fluorescente in Situ (FISH)

FISH en Hebra

• Se aplica sobre hebras de ADN desproteinizadas.
• El ADN se extiende linealmente en un portaobjetos.
• Se observarán puntos discontinuos por rotura de la hebra de ADN.
• Esta técnica permite detectar pequeñas reorganizaciones porque admite una mayor resolución (permite incluso la visualización de genes individuales).
• Puede ser usada para detectar deleciones en clones y para estimar huecos en los proyectos genoma.
• Ejemplos de aplicación: Linfoma de Burkitt (translocación t(8;14)(q24;q32)), cáncer de mama y pulmón.

FISH on a Chip

El FISH on a Chip es una variante de la técnica FISH que automatiza el estudio de muestras. Se introduce la muestra de sangre en el chip por capilaridad, se añade la proteína K para digerir las células y se desnaturaliza su ADN con calor. Luego, se introducen las sondas y se dejan hibridar con el ADN diana. Esta técnica ofrece ventajas como la necesidad de utilizar menor cantidad de reactivos, menor tiempo de análisis (menos de una hora frente a 2-3 horas del FISH convencional), rapidez en la obtención de resultados, alta sensibilidad y menor coste.

Ejemplos de aplicación: Síndrome de Williams-Beuren, Mieloma Múltiple, Síndrome de DiGeorge (22q11.2), Síndrome de Smith-Magenis, Trisomía 21.

FISH Multicolor (M-FISH o SKY)

El FISH Multicolor (M-FISH) o SKY (Espectral Karyotyping) es una adaptación del FISH que permite la visualización de los 23 pares de cromosomas a la vez, teñidos con diferentes sondas fluorescentes. Se utilizan cinco colores distintos y se pueden combinar para crear nuevos colores. Un programa informático analiza las imágenes y forma el cariograma. Se utiliza con frecuencia en el estudio de células tumorales.

9. Cromosoma Filadelfia y Leucemia Mieloide Crónica

El cromosoma Filadelfia (Ph) está presente en el 90-95% de los casos de leucemia mieloide crónica. Es el producto de una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, t(9;22). Durante esta translocación, un fragmento del cromosoma 9 que contiene el oncogén ABL es translocado al cromosoma 22 y se fusiona con el gen BCR. El gen de fusión quimérica BCR-ABL es responsable de la producción de la oncoproteína tirosina quinasa Bcr-Abl. Esta oncoproteína tiene actividad de tirosina quinasa no controlada, que desregula la proliferación celular, disminuye la adherencia de las células leucémicas al estroma de la médula ósea y protege las células leucémicas de la muerte celular programada normal (apoptosis). La CML se origina en células productoras de sangre de la médula ósea, formando un gen anormal llamado BCR-ABL que convierte la célula en una célula CML. Las células leucémicas crecen, se dividen, se acumulan en la médula ósea y se extienden a la sangre.

10. Cromosoma 9

• Número de genes: Aproximadamente 1,100-1,200 genes.
• Bases: Contiene aproximadamente 138 millones de pares de bases.
• Estructura: Es un cromosoma metacéntrico, con el centrómero cerca del centro, resultando en brazos casi iguales.
• Funciones y Genes Clave:
  • Regulación del ciclo celular: Incluye genes como CDKN2A y CDKN2B, relacionados con la regulación del ciclo celular y la prevención de cáncer.
  • Proteínas estructurales y de señalización: Contiene genes que codifican proteínas implicadas en la estructura celular y la comunicación entre células.
  • Funciones inmunológicas y del desarrollo: Incluye genes que desempeñan roles en el desarrollo del sistema inmunológico y otras funciones esenciales del desarrollo.

Enfermedades Asociadas al Cromosoma 9

1. Ataxia de Friedreich:
   • Mutación: En el gen FXN (frataxina).
   • Tipo de herencia: Autosómica recesiva.
   • Síntomas: Dificultad para coordinar movimientos, pérdida de sensibilidad, problemas en la marcha, posibles complicaciones cardíacas y diabetes.
   • Diagnóstico: Pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen FXN, pruebas neurológicas y de coordinación.
   • Tratamiento: No hay cura; el tratamiento se centra en la gestión de los síntomas y la rehabilitación.
2. Melanoma maligno:
   • Mutación: Variantes en el gen CDKN2A.
   • Tipo de herencia: Autosómica dominante en el contexto de predisposición familiar.
   • Síntomas: Lesiones cutáneas que cambian de forma, color o tamaño, y pueden sangrar o ulcerarse.
   • Diagnóstico: Examen físico, biopsia de piel y pruebas moleculares para mutaciones genéticas.
   • Tratamiento: Dependiendo del estadio, puede incluir cirugía, inmunoterapia, radioterapia o terapia dirigida.

11. Cromosoma 16

• Enfermedad de Crohn: Afecta principalmente al tracto digestivo.
• Genética: NOD2/CARD15.
• Tratamiento: Medicamentos antiinflamatorios, inmunosupresores, terapia biológica, cirugía.
• Características: Inflamación crónica del tracto digestivo, afecta al colon con formación de granulomas.
• Factores de riesgo: Genéticos, dieta, estrés y exposición a ciertos agentes infecciosos. Afecta a personas entre 15 y 35 años.
• Enfermedad renal poliquística autosómica dominante: Quistes renales que aumentan de tamaño, llevando a la destrucción del tejido.
• Diagnóstico: Ultrasonido renal, tomografía computarizada, resonancia magnética.

12. Cromosoma 12

• Número de genes: Aproximadamente 1,300-1,400 genes.
• Bases: Contiene alrededor de 126 millones de pares de bases.
• Estructura: Es un cromosoma metacéntrico, con el centrómero situado cerca del centro, resultando en brazos de aproximadamente igual longitud.
• Funciones y Genes Clave:
  • Metabolismo y detoxificación: Incluye genes como UGT2B4 (glucuronosiltransferasa).
  • Regulación del crecimiento celular: Contiene genes como BRCA2, asociado con el cáncer de mama y ovario.
  • Desarrollo neurológico: Alberga genes cruciales para el desarrollo del sistema nervioso y la función cerebral.

Enfermedades Asociadas al Cromosoma 12

1. Fenilcetonuria (PKU):
   • Mutación: En el gen PAH (fenilalanina hidroxilasa).
   • Tipo de herencia: Autosómica recesiva.
   • Síntomas: Retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y problemas neurológicos si no se trata.
   • Diagnóstico: Prueba de detección neonatal para niveles elevados de fenilalanina en sangre, pruebas genéticas.
   • Tratamiento: Dieta estricta baja en fenilalanina desde el nacimiento, suplementos de tirosina.
2. Enfermedad inflamatoria intestinal (EII):
   • Mutación: Asociada en parte con el gen NOD2.
   • Tipo de herencia: No es monogénica; hay predisposición genética multifactorial.
   • Síntomas: Diarrea crónica, dolor abdominal, pérdida de peso y fatiga.
   • Diagnóstico: Exámenes endoscópicos, pruebas de laboratorio y estudios de imágenes.
   • Tratamiento: Medicamentos antiinflamatorios, inmunosupresores y, en algunos casos, cirugía.

13. Huellas Dactilares

Las huellas dactilares son marcas o impresiones que dejan las crestas en una superficie, ya sea de sudor, tinta u otra sustancia. Se forman entre el segundo y sexto mes de gestación. Su función principal es el tacto, agarre y protección.

Tipos de Huellas Dactilares

• Simplicidad: Las huellas de arco son relativamente simples y no tienen deltas (puntos de divergencia de las crestas).
• Curvatura: Se caracteriza por una línea curva que atraviesa el patrón de la huella sin bifurcaciones ni remolinos.
• Verticilo:
  • Crestas Circulares: Las huellas con verticilo se caracterizan por tener crestas que forman círculos concéntricos o espirales.
  • Dos Deltas: Este tipo de huella generalmente tiene dos deltas, que son puntos donde las crestas se bifurcan.
  • Variedad de Formas: Los verticilos pueden presentarse en varias formas, como espirales, ovalados o cualquier otra variante circular.
• Tipos de arcos:
  • Arco simple: Las crestas no forman ángulos ni presentan elevaciones significativas.
  • Arco tendido o piniforme: Las crestas pueden presentar una o varias elevaciones o ángulos agudos en el centro.

14. Grupos Sanguíneos

• Antígenos: Son moléculas presentes en la superficie de los glóbulos rojos que provocan una respuesta inmunitaria. Los principales antígenos son los del sistema ABO y Rh.
• Anticuerpos: Son proteínas en el plasma sanguíneo que reaccionan contra los antígenos extraños. Por ejemplo, una persona con tipo de sangre A tiene anticuerpos contra el antígeno B.
• Factor Rh: El factor Rh es otro componente importante que se refiere a la presencia o ausencia del antígeno Rh en la superficie de los glóbulos rojos. Una persona puede ser Rh positivo (+) si tiene el antígeno Rh, o Rh negativo (-) si no lo tiene.

Glosario

• Hibridación: Proceso por el cual se combinan dos cadenas complementarias simples de ácidos nucleicos (ADN o ARN), permitiendo que se formen una única molécula de doble cadena por emparejar sus bases.
• Mapeo: Proceso de elaborar representaciones esquemáticas, clasificando las características y los genes de los cromosomas, mostrando su ubicación relativa.
• Sonda: Secuencia de ácidos nucleicos (ADN o ARN) de cadena simple, que se utiliza para detectar una secuencia complementaria en el genoma de una muestra. Se utiliza en FISH para brindar un diagnóstico más eficiente de patologías.
• Deleción: Cambio estructural que tiene como resultado la pérdida de un segmento de cromosoma, lo que significa a su vez, la pérdida de información genética que en él se contiene.